促性腺激素制造技术

本发明专利技术涉及促性腺激素在诱导不排卵妇女的卵泡发生中的应用。更具体而言，本发明专利技术涉及ＬＨ（或相当剂量的ｈＣＧ）以特殊的日剂量在制备诱导不排卵妇女卵泡发生的药剂中的应用。在某些实施例中，ＬＨ可与ＦＳＨ组合使用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及促性腺激素在治疗妇女不排卵症中的应用。具体而言，本专利技术涉及利用黄体生成素(LH)诱导不排卵妇女排卵时促进卵泡发育，特别是少量卵泡和单卵泡的发育。促性腺激素被广泛应用于治疗WHO I类和WHO II类不排卵妇女的临床实践中(World Health Organization Technical Report 514，1973)。通常，每天给予75-150IU的hMG(人绝经促性腺素)或u-hFSH(人尿促卵泡素)可诱导卵泡发生。几天之后(通常为5天)增加该剂量，每次增加75 IU。所给予的剂量很少超过450 IU/天。当出现至少一个平均直径至少为18mm的卵泡和两个以下平均直径至少为16mm的卵泡时，给予高剂量(例如5000 IU)的hCG(人绒毛膜促性腺素)以诱导排卵。已成功使用此“常规方案”20年以上。然而，该方案带有些风险，主要是对多囊卵巢疾病患者(PCOD)而言。这些风险包括卵巢刺激过多综合症(OHSS)的发生和相对高的发病率的多胎妊娠(multiple pregnancy)(Schenker等人，Fertil.Steril.，35105-123(1981))。在英国，虽然大多数的多胎妊娠是双胞胎，但是有三份之一的多胞胎是源于排卵的诱导(Levene等人，Br.J.Obstet.Gynacol.，99607-613(1992))。在超声波(US)治疗和血清雌二醇(E2)的评估过程中进行小心的监测可减少这些风险，但还不能完全防止所有患者的发病。这些问题直接关系到难于获得单个优势卵泡的生长而导致了非生理的多卵泡发育。在过去的10年里，为了进一步减少促性腺激素治疗的并发症，已设计了一种新的方案(即“长期低剂量方案”)并进行了试验〔Seibel等人，Int.J.Fertil.，29338-339(1984)；Buvat等人，Fertil.Steril.，52553-559(1989)；Hamilton-Fairley等人，Human Reprod，61095-1099(1991)；Sagle等人，Fertil Steril.，5556-60(1991)；Shoham等人，Fertil.Steril.，551051-1056(1991)；Meldrum，Fertil.Steril.，551039-1040(1991)〕。这个方案从低剂量的FSH或hMG(75 IU/天)开始，并且在治疗的头7天、较佳14天不调整该剂量。如果需要调整剂量，每次增加的量仅为37.5IU。另外，接着的各次增加仅在进行给定剂量治疗的7天后进行。长期低剂量方案的意思就是找出促进单卵泡发生所必需的FSH最低阈值。迄今为止已公开了令人鼓舞的结果，该结果显示，这种方法减少了排卵前卵泡的平均数量、排卵前E2的平均水平和黄体中期卵巢的大小。然而，尽管应用了该长期低剂量方案，由于超响应的原因(如出现3个以上平均直径为16mm或更多的卵泡)，一些治疗周期仍不得不被取消。另外，当与常规方案比较时，多胎妊娠比率虽然有明显的改进，但仍高于自发受孕周期的比率，即相对于自发周期的1.5％，诱导排卵的比率为5-10％。这是由于单一的排卵前卵泡的发育仅仅在大约2/3-3/4的诱导周期中获得，而在给予hCG那天评估排卵前卵泡数量时，通常没有考虑到具有15mm或小于15mm平均直径的卵泡〔Buvat等人，Fertil.Steril.，52553-559(1989)；Hamilton-Fairley等人，Human ReprodtReproduction 61095-1099(1991)〕。然而，并不清楚在给予hCG的那天，具有14-15mm甚或更小直径的卵泡是否将被排出并导致健康的可受精卵母细胞的释放。因而，需要改进FSH诱导的卵泡发育治疗，在该改进的方案中减少了多胎妊娠的比率和周期的删减。窦卵泡的生长由FSH诱导。一些卵泡进入生长期，但其生长在达到排卵前的完全成熟期之前被退化和闭锁中断，这种现象一直持续到绝经期〔Hillier，Hum.Report，9181-191(1994))。在该生长期期间，如果卵泡被放置在足量浓度的FSH中，任何卵泡可从闭锁中被救护。防止卵泡闭锁和促进其进一步生长的FSH水平称为“FSH最低阈”水平〔Brown，Aus.NZJ.Obstet.Gynecol.，1847-55(1987)〕。该FSH最低阈水平随时间而改变，在给定的时间点，正处于生长期的卵泡有不同的FSH最低阈水平。这就是“长期低剂量”方案的合理基础。使用FSH渐进和谨慎增加的剂量来寻找最小数量卵泡的最低阈水平，并有希望获得单排卵。已知黄体生成素(LH)也在卵泡显性和单排卵现象中起作用。实际上，虽然在卵泡发生过程中，一些LH对于雌激素的合成是必要的，但是有证据表明过度暴露于LH中将引发卵泡闭锁和抑制粒层增殖。因而，发育的卵泡对LH刺激表现出有限的需要，超过了该限度，正常的卵泡发育将停止。这就是“LH最高限度”概念〔Hillier，Hum.Reprod，9181-191(1994)〕。人们认为，在给定的时间点正处于生长期的卵泡具有不同的LH最高阈值。可认为较成熟的卵泡比之较少成熟卵泡对LH的闭锁作用更具抵抗力。已报道单独使用FSH或采用递升方案的hMG治疗WHO I类不排卵的两个例子〔Glasier等人，Journal of Endocrinology，119A-159(1988)〕。相对于hMG周期，“单独使用FSH”周期有多得多的成熟卵泡，这可能是对LH在次生卵泡的闭锁中起作用的支持。后来公开了两个比较研究。在第一个交叉研究的10例促性腺激素分泌不足的妇女中，记录了排卵前E2水平的显著不同，但没有记录卵泡数量〔Couzinet等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，66552-556(1988)〕。在另一对9例促性腺激素分泌不足的妇女的交叉研究中，报道了在给予hCG的当天具有超过16mm平均直径的卵泡的平均数值为2.0〔0.7在hMG治疗周期，1.2在FSH治疗周期，Shoham等人，Fertil.steril.，551051-1056(1991)〕。没有较小卵泡的数量的资料。最近，已公开了给予其血清FSH、LH和雌二醇浓度低到不可测量的患者以150 IU hFSH(人FSH)和75 IU r-hLH(重组人LH)的结果〔Hall等人，The Lancet.，344(8918)334-335(1994)〕。与单独给予hFSH相比，一起给予r-hLH和hFSH导致E2水平的提高和直径为10mm以上的卵泡的数量的减少。然而，大卵泡的数量还是足够多，这意味着意想不到的高多胎妊娠比率。另一研究比较了在子宫内着床前用FSH治疗以刺激多卵泡发育的正常排卵的妇女给予r-hLH(300 IU/天或750 IU/天)和r-hFSH的效果〔Sullivan等人，Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism，84，228-232，(1999)〕。其结果显示，虽然没有测量卵泡的数量和大小，但接受了LH的妇女的血清E2水平提升了，并且接受750 IU/天的组发生了多胎妊娠。本专利技术一方面提供LH和/或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＬＨ和／或其具有生物活性的类似物在制备诱导不排卵妇女卵泡发生的药剂中的应用，其中，日剂量范围是１００－１５００ＩＵ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S弗兰克斯，S希利尔，
申请(专利权)人：应用研究系统ARS股份公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]