代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途技术方案

本发明专利技术提供化合物和含有这些化合物的药物组合物，它们在代谢移变的谷氨酸盐受体方面是活性的，化合物用于治疗神经学疾病和症状，还公开了制备化合物的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供化合物，它们对于代谢移变(metabotropic)的谷氨酸盐受体是具活性的，并用于治疗神经学和精神病学疾病和症状。
技术介绍
在代谢移变的谷氨酸盐受体的神经病理学作用的说明中的最新进展确定了这些受体为治疗急性和慢性神经学和精神病学疾病和症状中有希望的药物目标，然而，实现该希望的主要挑战是代谢移变谷氨酸盐受体亚型选择性化合物的开发。谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要刺激性神经递质，谷氨酸盐通过结合中枢神经元从而活化细胞表面受体而对中枢神经元产生作用。这些受体已根据受体蛋白质的结构特征、受体将信号传导入细胞的方式和药理学轮廓分成两种主要种类，离子移变和代谢移变的谷氨酸盐受体。代谢移变谷氨酸盐受体(mGluRs)是G蛋白质偶联受体，它活化各种细胞内第二信使系统，从而结合谷氨酸盐。在完整哺乳物质神经元中mGluRs的活化引起一个或多个如下响应磷脂酶C的活化；增加磷酸肌醇(PI)水解；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；增加花生四烯酸释放；和增加或降低电压或配体选通的离子通道。Schoepp等人，TrendsPharmaclo.Sci.1413(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。称为mGluR1至mGluR8的八种不同mGluR亚型已由分子克隆证实，参见例如Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。此外受体多样性以某些mGluR亚型的非此即彼的剪接形式表达发生。Pin等人，PNAS 8910331(1992)；Minakami等人，BBRC1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.152970(1995)。代谢移变谷氨酸盐受体亚型根据氨基酸序列同源性、受体所使用的第二信使系统和它们的药理学特征可细分为三组，组I、组II和组III mGluRs。Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。组I mGluRs包括mGluR1和mGluR5和它们非此即彼的剪接变异体，激动剂与这些受体的结合导致磷脂酶C的活化，从而导致细胞内钙的迁移。在例如非洲蟾蜍属(Nenopus)卵母细胞表达的重组mGluR1受体中使用电生理学测量方法说明这些效果。参见例如Masu等人，Nature349760(1991)；Pin等人，PNAS 8910331(1992)。用卵母细胞表达的重组mGluR5受体获得类似的结果。Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)；Minakami等人，BBRC 1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。此外，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组mGluR1受体的激动剂活化刺激PI水解、cAMP形成和花生四烯酸释放，用标准生物化学试验测量，Aramori等，Neuron 8757(1992)。与之相比，在CHO细胞中表达的mGluR5受体的活化刺激IP水解和细胞内钙迁移，但未观察到cAMP形成的刺激或花生四烯酸释放，Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)。然而，在LLC-PK1细胞中表达的mGluR5受体的活化导致PI水解和增加的cAMP形成，Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。组I mGluRs的激动剂潜能轮廓是使君子酸盐＞谷氨酸盐＝鹅膏蕈氨酸盐＞(2S，1’S，2’S-2-羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。与组II和组IIImGluRs相比，使君子酸盐对于组I受体是相对选择性的，但它也是离子移变AMPA受体的有效活化剂。Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。亚型特异的mGluR激动剂和拮抗剂的缺乏妨碍了特定mGluRs的生理学作用的说明，与影响CNS的病理生理学方法有关的mGluR仍需定义。然而，关于可获得的非特异激动剂和拮抗剂的工作产生了有关与组II mGluR和组IIImGluRs相比较，组I mGluRs的某些一般知识。在说明组I mGluRs的生理学作用中的尝试建议活化这些受体引起神经元刺激。各种研究说明ACPD在应用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它脑区域中的神经元时产生突触后刺激。证据显示该刺激是由于突触后mGluRs的直接活化，但也暗示发生突触前的mGluRs活化，导致增加的神经递质释放。Baskys等人，Trends Pharmaclo.Sci.1592(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。药理学实验暗示组I mGluRs作为该刺激机理的传递质介体，ACPD的效果可在iGluR拮抗剂存在下由低浓度的使君子酸盐重现。Hu等人，Brain Res.568339(1991)；Greene等人，Eur.J.Pharmacol.226279(1992)。已知活化mGluR1的两种苯基甘氨酸，即(S)-3-羟基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羟基苯基甘氨酸((S)-DHPG)也产生刺激。Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。此外，刺激过程可用已知为mGluR1拮抗剂的化合物(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(SS)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)阻断。Eaton等人，Eur.J.Pharmacol.244195(1993)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.15333(1994)。代谢移变谷氨酸盐受体已知在许多哺乳动物CNS中的普通方法中涉及，mGluRs的活化已被显示对于引起海马长期增强和小脑长期压抑是需要的。Bashir等人，Nature 363347(1993)；Bortolotto等人，Nature 368740(1994)；Aiba等人，Cell 79365(1994)；Aiba等人，Cell 79377(1994)。此外，mGluR活化作用已被建议在各种其它普通方法中，包括突触传递、神经元发育、凋亡(apoptotic)神经元死亡、突触成形性、立体认识、嗅觉记忆、心脏活动的中枢控制、失眠、动力原控制和前庭眼球反射的控制中起调节作用。参见Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等，Neur本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ表示的化合物或其可药用的盐：Ｒ－［连接体］－Ａｒ其中Ｒ选自Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］烷基、苯基乙基、４－甲基环己基、反－４－甲基环己基、３，４－二甲基环己基、２－苯基乙基、喹啉基、２－苯基丙基、金刚烷基、环戊基和环己基，其中在至多两 个碳原子上的部分或全部氢原子可选择性地被分别选自Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ和＝Ｏ的取代基置换，其中Ａｒ是选择性地取代的２－吡啶基、３－吡啶基、２－喹啉基、３－喹啉基、６－喹啉基、２－喹喔啉基、２－苯并噻吩基、２－苯并呋喃基、２－苯并噻唑基、 ４－吲哚基、５－吲哚基、６－吲哚基和７－吲哚基，其中Ａｒ选择性地可独立地被至多两个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＣＦ↓［３］、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－、ＯＭｅ或至多两个卤素原子取代，其中卤素选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ和Ｉ，和其中连接体包括酰胺、酯或硫酯基团，其中至多４个ＣＨ↓［２］基团可独立地被选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｎ、ＮＨ和ＮＯ的基团取代，在连接体中的两个杂原子不能相邻，除非这些原子均 是Ｎ或当连接体包含磺酰胺部分，和其中任何两个相邻ＣＨ↓［２］基团可以被取代或未取代的烯或炔基团置换。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BC范瓦格宁，ST梅，DL史密斯，SM舍汉，I施彻巴科瓦，R特拉瓦托，R瓦尔顿，R巴默雷，EG德尔马，TM斯托尔曼，
申请(专利权)人：NPS药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]