作为亲代谢性谷氨酸受体（ＭＧＬＵＲＳ）调节剂的四唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物、它们在制备用于治疗ｍＧｌｕＲ５受体介导的障碍的药物中的用途，式（Ｉ）为其中Ｒ１为或

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新化合物、它们在治疗中的用途和含所述新化合物的药物组合物。
技术介绍
谷氨酸(glutamate)是哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神 经递质。谷氨酸与细胞表面受体结合并由此使细胞表面受体活化，从而对中枢神经元 产生影响。根据受体蛋白的结构特征、受体将信号转导入细胞的方式以及药理学分布 (pharmacological profiles)，已经将这些受体分为两种主要的类型，即亲离子性谷氨酸 受体与亲代谢性谷氨酸受体。亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs, metabotropic glutamate receptors)为 G_ 蛋白 偶联受体，这些受体使多种细胞内第二信使系统活化，之后与谷氨酸结合。mGluRs在完整哺 乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水 解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP) 形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂_A2的活化； 花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活性的增加或减少。Scho印p 等人，Trends Pharmacol. Sci. 14 13 (1993) ；Schoepp, Neurochem. Int. 24 439(1994)； Pin 等人，Neuropharmacology 34:1 (1995)；和 Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59 55(1999).分子克隆已鉴定了八种不同的mGluR亚型，称为mGluRl至mGluR8。Nakanishi， Neuron 13 1031 (1994) ；Pin 等人，Neuropharmacology 34 :1 (1995)；和 Knopfel 等人， J. Med. Chem. 38 1417 (1995)。进一步的受体多样性通过某些mGluR亚型的供选剪接形式的 表达发生。Pin 等人，PNAS89 10331 (1992) ；Minakami 等人，BBRC 199:1136(1994) Joly 等人，J. Neurosci. 15 3970 (1995)。基于氨基酸序列同源性、受体所利用的第二信使系统及其药理学特征，亲代谢性 谷氨酸受体亚型可再分为三组第I组、第II组和第III组mGluRs。第I组mGluR包括 mGluRl, mGluR5及其供选的剪接变体。激动剂与这些受体的结合使得磷脂酶C活化，随后 产生细胞内钙的动员。神经障碍、精神障碍和疼痛障碍阐明第I组mGluRs生理学作用时的尝试提示，这些受体的活化引起了神经元 兴奋。不同的研究证实了第I组mGluRs激动剂在应用至海马、大脑皮层、小脑和丘脑以 及其它CNS区域中的神经元时，能够产生突触后兴奋。有证据表明这种兴奋是由于突触 后mGluRs的直接活化引起的，但也暗示了突触前mGluRs活化的发生，从而导致了神经 递质释放的增加。 Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15 :92 (1992) ； Schoepp, Neurochem. Int. 24 439(1994) ；Pin 等人，Neuropharmacology 34 1(1995)；和 Watkins 等人，Trends Pharmacol. Sci. 15 33(1994)。亲代谢性谷氨酸受体已经牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中。已经表明，mGluRs的活化需要诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制。Bashir等人，Nature 363 347(1993) ；Bortolotto 等人，Nature 368 740(1994) ；Aiba 等人，Cell 79 365(1994)； Aiba等人，Cell 79:377(1994)。mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了 ilE _， Meller 等人，Neuroreport 4 879(1993) ；Bordi and Ugolini, Brain Res. 871 223(1999)。此外，mGluRs的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些 过程包括突触传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏 的中心控制、醒觉、运动控制及前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuronl3 1031 (1994)； Pin 等人，Neuropharmacology 34 1 ；Knopfel 等人，J. Med. Chem. 38 1417 (1995)。此外，第I组亲代谢性谷氨酸受体和特别是mGluR5已经表明在多种病理生理学 过程和影响CNS的障碍中起作用。这些过程包括中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低 血糖、癫痫和神经变性疾病如阿尔兹海默病和疼痛。Scho印ρ等人，Trends Pharmacol. Sci. 14 13(1993) ；Cunningham 等人，LifeSci. 54 135(1994) ；Hollman 等人，Ann. Rev. Neurosci. 17 31(1994) ；Pin 等 K, Neuropharmacology 34 1(1995) ；Knopfel 等人， J. Med. Chem. 38 1417 (1995) ；Spooren 等人，Trends Pharmacol. Sci. 22 331 (2001)； Gasparini 等)κ Curr. Opin. Pharmacol. 2 43 (2002), Neugebauer Pain 98 1(2002) 。些症状中的多数病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋过度引起的。因为第I 组mGluRs显出通过突触后机制和增强的突触前谷氨酸释放来增加谷氨酸介导的神经元兴 奋，它们的活化很可能是导致病理学的原因。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂在治 疗上是有益的，特别是作为神经保护药物、镇痛药或抗惊厥剂。在阐明亲代谢性谷氨酸受体(通常是并且特别是第I组受体)的神经生理学作用 时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢 性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。胃肠道障碍食管下括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，由于在此时暂时失去了机械屏障，所 以来自胃的流体能够进入食管，下文中将该事件称为“反流”。胃-食管反流疾病(GERD)是最普遍的上胃肠道疾病。目前的药物治疗针对减少 胃酸分泌，或针对中和食管中的酸。在反流背后的主要原理被认为取决于低张性食管下括 约肌。然而，例如 Holloway & Dent (1990)Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19，pp. 517—535 已 经显示，多数反流发作在暂时性食管下括约肌松弛(TLESRs)(即，非通过吞咽触发的松弛) 期间发生。还已经显示，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。本专利技术的新化合物被认为可用于抑制暂时性食管下括约肌松弛(TLESRs)，并因此 可用于治本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐、水合物、同工型化合物或对映异构体，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中Ｒ↑［１］为　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-19 60/981,294式I化合物或其可药用盐、水合物、同工型化合物或对映异构体，其中R1为FPA00001142192700011.tif,FPA00001142192700012.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为S-对映异构体。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为R-对映异构体。4.如权利要求1所述的化合物，其选自2-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η_ 四唑 _5_ 基]乙氧基}-4Η-1，2，4-三 唑-3-基)嘧啶；5-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η_ 四唑 _5_ 基]乙氧基}-4Η-1，2，4-三 唑-3-基)嘧啶；2-甲基-5-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η-四唑-5-基]乙氧基}_4Η_1， 2，4-三唑-3-基)吡嗪；2-甲基-4-(4-甲基-5-{(IR)-I-[2-(3-甲基苯基)-2Η-四唑-5-基]乙氧基}_4Η_1， 2，4-三唑-3-基)吡啶；禾口3-{4-甲基-5-[(IR)-I-(2-(3-甲基苯基-2Η-四唑_5_ 基)-乙氧基]_4Η_[1，2，4]三 唑-3-基}-吡啶；或它们的可药用盐、水合物或同工型。5.如权利要求1-4中的任意一项所述的化合物，其用于治疗。6.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1-4中的任意一项所述的化合 物，以及在药理上和药学上可接受的载体。7.如权利要求1-4中的任意一项所述的化合物或其可药用盐或光学异构体在制备用 于治疗mGluR5受体介导的障碍的药物中的用途。8.如权利要求7所述的用途，其中所述障碍是神经障碍。9.如权利要求7所述的用途，其中所述障碍是精神障碍。10.如权利要求7所述的用途，其中所述障碍是胃肠道障碍。11.如权利要求7所述的用途，其中所述障碍是以下障碍中的任何一种胃食管反流疾 病、肠易激综合征、功能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁、焦虑、 急性焦虑、强迫性障碍、眼科障碍，例如视网膜病变、糖尿病视网膜病、青光眼；听觉神经性 障碍，例如耳鸣；化学疗法诱导的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、成 瘾和成癖性障碍、神经发育障碍，包括脆性X综合征、孤独症、精神发育迟滞、精神分裂症和 唐氏综合征；与偏头痛、炎性疼痛、神经性疼痛障碍如糖尿病神经病变、关节炎和类风湿病 相关的疼痛、腰痛、手术后疼痛、与各种症状相关的疼痛，所述症状包括心绞痛、肾绞痛或胆 绞痛、月经、偏头痛和痛风；卒中、头损伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖症、心血管疾病和癫 痫。12.如权利要求11所述的用途，其中所述障碍是慢性疼痛障碍。13.如权利要求11所述的用途，其中所述障碍是急性疼痛障碍。14.如权利要求11所述的用途，其中所述障碍是焦虑。15.如权利要求11所述的用途，其中所述障碍是抑郁。16.如权利要求11所述的用途，其中所述障碍是帕金森病。17.如权利要求11所述的用途，其中所述疼痛障碍是神经性疼痛障碍。18.如权利要求11所述的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：厄万阿泽尔，路易丝爱德华兹，梅思文艾萨克，唐纳德A麦克劳德，阿卜杜马利克斯拉西，辛淘，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]