喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有效地生产模拟的喹诺酮甲酸型抗菌剂的方法，预期其是优良的药物和农药，和其中所用的中间体。按照该方法，氨基取代基作为在喹诺酮甲酸衍生物的７－位上的取代基可以有效地被导入。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成抗菌药喹诺酮甲酸及其中间体的有效制备方法，预期喹诺酮甲酸可作为例如优良的药物和农用化学品。
技术介绍
在用作抗细菌剂的喹诺酮合成抗菌药中，5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物已知具有很好的特性。其结构如下 此喹诺酮衍生物的合成通过将通式(1)的化合物与碱性取代基化合物反应(R-H；其意味一种可以通过取代反应导入碱性取代基的化合物)。例如，下式的方法是已知的， 其中5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸BF2螯合物，在适宜的碱存在下，在合适的溶剂中可以与碱性取代化合物反应。也就是，在该方法中，(S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺庚烷(或其盐酸盐)在N，N-二异丙基胺的存在下，在30℃下在二甲基亚砜中反应3-4天，然后提纯，并将由此得到的结晶在三乙胺的存在下，在甲醇-1，2-二氯乙烷混合溶剂中加热反应，然后提纯，由此获得5-氨基-7-庚烷-5-基]-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧喹啉-3-甲酸(JP-A-7-309864和JP-A-8-198819；本文所用术语“JP-A”是指“未审查公开的日本专利申请”)。但是，此方法并不是令人满意的工业方法，因为其产率低，约为10-30％。在已知的另一方法中5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸在适宜的碱存在下，在合适的溶剂中与碱性取代化合物加热反应。也就是，在此方法中，在三乙胺的存在下，将反应物在二甲亚砜中并在约100℃加热搅拌87小时，然后处理，并将由此获得的结晶在惯用的方法中进行氨基脱保护后纯化，由此获得5-氨基-7--1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(JP-A-8-259561)(见下式) 或方法(如下式) 其中获得5-氨基-7-庚-5-基]-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(Chem.Pharm.Bull.，44，1376(1996))。但是，这些方法的终产物的收率仍很低，各自为38％和56％，因此，虽然这两种方法比以前的方法的产率有了一些改进，但它们仍不是满意的工业方法。因此，以前的生产5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物的方法作为工业生产方法是不满意的。在此种情况下，本专利技术人研究了在本专利技术的通式(1)化合物中，Y＝-B(R5)2的硼螯合物与碱性取代化合物以前反应收率低的原因。结果发现，硼螯合物在加热时容易脱螯合。因此，确信在为了加速反应而升高反应温度时(例如，即使在30-40℃加热)，硼螯合物喹诺酮化合物的脱螯合要优先于同碱性取代化合物反应，而在此温度下，脱螯合形成的化合物很难与此碱性取代化合物进行取代反应。此外，羧酸型喹诺酮化合物与吡咯烷衍生物进行取代反应是在高温(110℃)的开放系统中进行反应的。还发现，因为羧酸喹诺酮化合物自身的分解反应与在此方法中的取代反应是竞争地同步进行的，所以使反应变的复杂，并使反应溶液变色。本专利技术人考虑取代产物的收率由于原料的分解会下降，并考虑到由于反应的复杂和变色使得终产物的提纯困难，进一步降低了收率。另外，已知芳族卤代化合物与胺在超高压下，在适合的溶剂中可迅速进行取代反应(参见Heterocycles，27，319(1998)；Chem.Lett.，1187(1987)；Synthesis，1147(1990)；Tetrahedron Lett.，3923(1990)；Bull.Chem.Soc.Jpn.，64，42(1991))。但是，在高压下的取代反应主要与单环卤代化合物例如苯、嘧啶、吡嗪或噻唑反应，仅有少量已知的实例如苯并噁唑和苯并噻唑是二环卤代化合物，但是至今未报道4-喹诺酮化合物。本专利技术的目的是提供一种具有显著的抗菌活性、药动学和安全性的喹诺酮化合物特别是7-取代的5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物的有效制备方法。专利技术公开经过充分的研究，本专利技术人发现5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物可以有效地抑制喹诺酮起始物的分解反应，通过在高压下，5-氨基-1-取代的-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸与碱性取代化合物进行取代反应完成了本专利技术。本专利技术人进一步发现，当化合物的5-位氨基被酰化时，与碱性取代化合物的取代反应可迅速进行，并且在加压条件下反应更好，因此导致了本专利技术的完成。本专利技术涉及通式(2)化合物的制备方法 (其中R1、R2、R3、R4、R、X1和Y的定义如下)，该方法包含通式(1)的化合物 [其中R1代表具有1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，1-6个碳原子的卤代烷基，可以有取代基的3-6个碳原子的环烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的杂芳基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基， R2代表氢原子或1-6个碳原子的烷硫基，其中R2和R1可以与它们键合的碳原子和氮原子一起形成环结构，并且此环可以含硫原子作为成环原子，并可另有1-6个碳原子的烷基作为取代基，R3代表氢原子、氨基、硫醇基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，其中氨基可以具有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基，R4代表氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，其中氨基可以具有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基，和其中R4和R1可以与键合它们的碳原子和氮原子一起形成环结构，并且此环可以含氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，并可另有1-6个碳原子的烷基作为取代基，X1代表氢原子或卤素原子，X2代表卤素原子，和Y代表氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-二氢化茚基、2-苯并呋喃酮基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧丁基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基或如下式基团-B(R5)2(其中R5代表氟原子或2-7个碳原子的酰氧基)]在加压条件下，如果需要在碱存在下，与如下式代表的含氮碱性化合物反应R-H(其中R代表含氮的碱性取代基，其中氮原子在结合位)。本专利技术还涉及上述制备方法，其中通式(I)的化合物是通式(A)代表的化合物 。本专利技术还涉及其中R5代表卤素原子或烷基羰基氧基的上述制备方法；涉及R5代表氟原子或乙酰氧基的上述制备方法；涉及其中含氮的碱性化合物(R-H)是通式(B)代表的化合物的上述制备方法 ；涉及其中R19和R20是下式代表的基团-(CH2)2-和R21是可以有取代基或保护基的氨基的上述制备方法；涉及其中氨基是(S)-构型的上述制备方法；涉及其中R19是氢原子，R20是氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基或保护基)和R21是卤素原子的上述制备方法；涉及其中R21是氟原子的上述制备方法；涉及其中R20和R21是顺式的上述制备方法；和涉及其中R20是(R)-构型和R21是(S)-构型的上述制备方法。本专利技术还涉及通式(A)代表的化合物 ，和进一步涉及以下相关化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（２）代表的化合物的制备方法：＊＊＊ （２）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ、Ｘ↑［１］和Ｙ的定义如下，该方法包括通式（１）的化合物：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］代表具有１－６个碳原子的烷基，２ －６个碳原子的链烯基，１－６个碳原子的卤代烷基，可以有取代基的３－６个碳原子的环烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的杂芳基，１－６个碳原子的烷氧基或１－６个碳原子的烷基氨基，Ｒ↑［２］代表氢原子或１－６个碳原子的烷硫基，其中Ｒ↑ ［２］和Ｒ↑［１］可以与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成环结构，并且此环可以含硫原子作为成环原子，并可具有１－６个碳原子的烷基作为取代基，Ｒ↑［３］代表氢原子、氨基、硫醇基、卤代甲基、１－６个碳原子的烷基、２－６个碳原子的链烯基、２－ ６个碳原子的链炔基或１－６个碳原子的烷氧基，其中氨基可以有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、１－６个碳原子的烷基和２－５个碳原子的酰基，Ｒ↑［４］代表氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、１－６个碳原子的烷基、２－６ 个碳原子的链烯基、２－６个碳原子的链炔基或１－６个碳原子的烷氧基，其中氨基可以有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、１－６个碳原子的烷基和２－５个碳原子的酰基，和Ｒ↑［４］和Ｒ↑［１］可以与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成环结构， 并且此环可以含氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，并可具有１－６个碳原子的烷基作为取代基，Ｘ↑［１］代表氢原子或卤素原子，Ｘ↑［２］代表卤素原子，和Ｙ代表氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基 、５－二氢化茚基、２－苯并呋喃酮基（ｐｈｔｈａｌｉｄｙｎｙｌ）、５－烷基－２－氧代－１，３－二氧杂环戊烯－４－基甲基、３－乙酰氧基－２－氧丁基、１－６个碳原子的烷基、２－７个碳原子的烷氧基甲基、１－６个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基或如下式基团－Ｂ（Ｒ↑［５］）↓［２］其中Ｒ↑［５］代表氟原子或２－７个碳原子的酰氧基在加压条件下，如果需要在碱存在下，与如下式代表的含氮碱性化合物反应Ｒ－Ｈ其中Ｒ代表含氮的碱性取代基，其中氮原子在结合位。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斋藤立，城野敏明，谷雄一郎，秋叶敏文，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]