本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物。该化合物有效治疗趋化因子介导的疾病，例如急性和慢性炎性疾病和癌症。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,4－二－取代的哒嗪二酮的制作方法
本专利技术涉及新的取代的哒嗪二酮化合物，含有所述化合物的药物组合物，和所述的化合物在治疗CXC趋化因子介导的疾病。
技术介绍
趋化因子是趋化性细胞因子，其由多种细胞释放使巨噬细胞、T-细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞吸引到炎症和肿瘤生长的位点。存在两类主要的趋化因子，CXC-趋化因子和CC-趋化因子。所述的种类依赖于前两个半胱氨酸是否被一个氨基酸分开(CXC-趋化因子)或者相邻(CC-趋化因子)。所述的CXC-趋化因子包括白介素-8(IL-8)，嗜中性粒细胞-活化蛋白质-1(NAP-1)，嗜中性粒细胞-活化蛋白质-2(NAP-2)，GROα，GROβ，GROγ，ENA-78，GCP-2，IP-10，MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES，MIP-1α，MIP-2β，单核细胞趋化性蛋白质-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3和eotaxin。已知所述的趋化因子家族的各成员结合至少一种趋化因子受体，并且CXC-趋化因子一般与受体的CXCR类的成员受体结合，并且CC-趋化因子与受体的CCR类结合。例如，IL-8与CXCR-1和CXCR-2受体结合。由于CXC-趋化因子促进嗜中性粒细胞的蓄积和激活，这些趋化因子参与多种急性和慢性炎性疾病，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。ELRCXC趋化因子包括IL-8，GROα，GROβ，GROγ，NAP-2，和ENA-78(Strieter等1995 JBC 270 p.27348-57)也参与肿瘤血管发生(新血管生长)的诱导。所有这些趋化因子被确信是通过结合7种跨膜G-蛋白偶联受体CXCR2(也称作IL-8RB)产生其作用的，而IL-8也结合CXCR1(也称作IL-8RA)。由此，其血管发生活性归因于其结合并激活CXCR2，和可能CXCR1对于IL-8，表达在四周血管中血管内皮细胞(ECs)的表面上。已经证实许多不同类型的肿瘤产生ELRCXC趋化因子并且其产生与更强侵害性的表型(Inoue等2000Clin Cancer Res 6 p.2104-2119)和不良预后(Yoneda等1998 J Nat Cancer Inst 90 p.447-454)有关。趋化因子是有效的趋化性因子并且已经证实ELRCXC趋化因子诱发EC趋化性。由此，这些趋化因子可能诱发内皮细胞向肿瘤内的生成位点的趋化性。这可能是肿瘤诱发血管发生的一个关键步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2和CXCR1的双重抑制剂应抑制ELRCXC趋化因子的血管发生活性并由此阻滞肿瘤的生长。已经证实这种抗肿瘤活性存在于IL-8(Arenberg等1996 J Clin Invest 97 p.2792-2802)，ENA-78(Arenberg等1998 J Clin Invest 102 p.465-72)和GROα(Haghnegahdar等J.Leukoc Biology 2000 67 p.53-62)的抗体。另外证实许多肿瘤细胞表达CXCR2并由此当它们分泌ELRCXC趋化因子时肿瘤细胞也可以促进自身的生长。所以，伴随血管发生的减弱，CXCR2的抑制剂可以直接抑制肿瘤细胞的生长。因此，所述的CXC-趋化因子受体代表了开发新的抗炎和抗肿瘤药物的有希望靶标。仍然需要能够调制在CXC-趋化因子受体的活性的化合物。例如，与提高IL-8产生有关的条件(其导致嗜中性粒细胞和T-细胞子集进入炎症位点和肿瘤生长的趋化性)将受益于是IL-8受体结合的抑制剂的化合物。专利技术概述本专利技术提供新的式(I)的化合物 (I)，其药学可接受盐、溶剂化物、异构体或前药，其中R1和R15相同或不同且各自独立地选自a)H，b)芳基，c)杂芳基，d)烷基，e)芳基烷基，f)杂芳基烷基，g)环烷基，h)杂环烷基，i)环烷基烷基和j)杂环烷基烷基，其中所述的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基，环烷基烷基，和杂环烷基烷基选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代a)卤素，b)CF3，c)COR13d)OH，e)NR13R14f)NO2，g)氰基，h)SO2OR13，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)k)CO2R13l)CONR13R14，m)SO2NR13R14，n)SO2R13，o)-OR13，p)-O(C＝O)R13，q)-O(C＝O)NR13R14，r)-NR13COR14，和s)-NR13CO2R14；A选自 B选自 和 其中R2选自a)氢，b)OH，c)C(O)OH，d)SH，e)SO2NR13R14，f)NHC(O)R13，g)NHSO2NR13R14，h)NR13R14，i)NHSO2R13，j)C(O)NR13R14，k)C(O)NHOR13，l)C(O)NR13OH，m)OC(O)R13和n)选择性取代的杂环酸性官能团，条件是如果R2是SO2NR13R14，则R13和R14的至少一个必须是氢；R3和R4相同或不同且各自独立地选自a)氢，b)卤素，c)烷基，d)烷氧基，e)OH，f)CF3，g)OCF3，h)NO2，i)C(O)R13，j)C(O)OR13，k)C(O)NR13R14，l)SO(t)NR13R14，m)SO(t)R13，n)C(O)NR13OR14，o) p)氰基，q)芳基和r)杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基选择性地被一个或多个R9基团取代；R5和R6相同或不同且各自独立地选自a)氢，b)卤素，c)烷基，d)烷氧基，e)CF3，f)OCF3，g)NO2，h)C(O)R13i)C(O)OR13，j)C(O)NR13R14，k)SO(t)NR13R14，l)C(O)NR13OR14，m)氰基，n)芳基和o)杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基选择性地被一个或多个R9基团取代；R7和R8相同或不同且各自独立地选自a)H，b)烷基，c)芳基，d)杂芳基，e)芳基烷基，f)杂芳基烷基，g)环烷基，h)环烷基烷基，i)CO2R13，j)CONR13R14k)氟烷基，l)链炔基，m)链烯基，n)链炔基烷基，o)链烯基烷基和p)环烯基，其中所述的烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，氟烷基，链炔基，链烯基，链炔基烷基，链烯基烷基，和环烯基选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代a)卤素，b)CF3，c)COR13d)OH，e)NR13R14，f)NO2，g)氰基，h)SO2OR13i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)(R13)2R14Si，l)CO2R13，m)C(O)NR13R14，n)SO2NR13R14，o)SO2R13，p)-OR13q)-O(C＝O)R13，r)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学可接受盐或溶剂化物，其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１５］相同或不同且各自独立地选自：ａ）Ｈ，ｂ）芳基，ｃ）杂芳基，ｄ）烷基，ｅ）芳基烷基， ｆ）杂芳基烷基，ｇ）环烷基，ｈ）杂环烷基，ｉ）环烷基烷基和ｊ）杂环烷基烷基，其中所述的芳基，杂芳基，烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基，杂环烷基，环烷基烷基，和杂环烷基烷基选择性地被一个或多个选 自下列的取代基取代：ａ）卤素，ｂ）ＣＦ↓［３］，ｃ）ＣＯＲ↑［１３］ｄ）ＯＨ，ｅ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］ｆ）ＮＯ↓［２］，ｇ）氰基，ｈ）ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［１３］， ｉ）－Ｓｉ（烷基），ｊ）－Ｓｉ（芳基）ｋ）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］ｌ）ＣＯＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｍ）ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｎ）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，ｏ）－ＯＲ↑［１ ３］，ｐ）－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［１３］，ｑ）－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｒ）－ＮＲ↑［１３］ＣＯＲ↑［１４］，和ｓ）－ＮＲ↑［１３］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１４］；Ａ选自：＊＊＊ Ｂ选自：＊＊＊其中：Ｒ↑［２］选自：ａ）氢，ｂ）ＯＨ，ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ｄ）ＳＨ，ｅ）ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１３］，ｇ） ＮＨＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｈ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｉ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ↑［１３］，ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑ ［１３］ＯＨ，ｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１３］和ｎ）选择性取代的杂环酸性官能团，条件是如果Ｒ↑［２］是ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，则Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］的至少一个必须是氢；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相 同或不同且各自独立地选自：ａ）氢，ｂ）卤素，ｃ）烷基，ｄ）烷氧基，ｅ）ＯＨ，ｆ）ＣＦ↓［３］，ｇ）ＯＣＦ↓［３］，ｈ）ＮＯ↓［...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AG塔维拉斯，M德怀尔，巢健萍，JJ巴尔德温，RJ默里特，李革，J朝，郁有农，
申请(专利权)人：先灵公司，法马科皮亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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