本发明专利技术公开了在联合疗法用于诊断和治疗患者癌症的含分子式（Ⅰ）化合物（Ｑ）↓［ｄ］－Ｌｎ－Ｃ↓［ｈ］的新型剂盒和组合物。本发明专利技术提供用于治疗类风湿性关节炎的新型药物。药物由与受体结合的靶向部分（所述受体在血管生成过程中上调）、任选的连接基和治疗有效的放射性同位素或诊断有效的可成像部分组成。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供在诊断和治疗癌症中应用的新型药物、使患者肿瘤成像的方法以及治疗患者癌症的方法。本专利技术还涉及新型的药物组合物和联合疗法，其包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、和至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂。另外，本专利技术还涉及新型的药物组合物和联合疗法，其包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐和光敏剂。本专利技术的药物由与在肿瘤血管系统中表达的玻璃粘连蛋白受体结合的靶向部分、任选的连接基和治疗有效的放射性同位素或诊断有效的可成像部分组成。治疗有效的放射性同位素放射出足以使细胞中毒的γ射线或α粒子。可成像部分是γ射线或放射出正电子的放射性同位素、磁共振成像对比试剂、X-射线对比试剂或超声对比试剂。
技术介绍
癌症是美国和世界各国关心的主要公共健康问题。据估计，在美国1998年诊断出100多万例新的侵袭癌症病例。最普遍的疾病形式是肺、乳、前列腺、结肠和直肠的实体肿瘤。典型地通过体外试验和成像方法的结合诊断癌症。成像方法包括X-射线计算机断层摄影术、磁共振成像(MRI)、超声成像和放射性核素闪烁扫描术。通常给患者施用对比试剂，以增强X-射线计算机断层摄影术、MRI和超声获得的图像，和施用放射性核素闪烁扫描术所要求的在肿瘤上集中的放射性药物。取决于疾病的类型和程度，癌症的治疗典型地包括单独或结合使用外部放射束的放射疗法和化学疗法。已有许多化学疗法试剂，但通常它们均缺乏对肿瘤的特异性，使正常组织遭受伤害，导致相当大的副作用。这些治疗形式的有效性也受到限制，这可从对许多癌症类型，特别是更普遍的实体肿瘤疾病的高致死率得到佐证。仍需要更有效和特异的治疗方式。尽管已有癌症诊断的各种成像方法，但仍需要改进的方法。特别需要可更好地区分癌症与其它病理疾病或良性的生理异常情况之间差别的方法。获得这种理想改进的一种方法是向患者施用金属药物(metallopharmaceutical)，该金属药物通过与仅在肿瘤中表达的受体结合，或与在肿瘤中的表达程度远远大于在其它组织中的表达程度的受体结合，从而特异性地聚集在肿瘤中。因此，在某些放射药物情况下，通过其可成像的放射，或在磁共振成像对比试剂情况下，通过对紧邻处的水的松弛速率的影响，外部检测金属药物的聚集。当金属药物由发射出放射性同位素的粒子组成时，这种对肿瘤特异的金属药物方法也可用于治疗癌症。在肿瘤位点处同位素的放射性衰减产生对肿瘤细胞有毒的充分离子化放射线。这种对肿瘤特异的方法使暴露于细胞毒素剂的正常组织量最小，从而可提供副作用更小的更有效的治疗。在癌症成像和治疗中获得这些所需的改进所作的努力集中在使用与肿瘤细胞表面受体结合的放射性核素标记的单克隆抗体、抗体片段和其它蛋白质或多肽。这些放射性药物的特异性通常很高，但它们存在一些缺点。首先，由于其高分子量，因此将它们从血流中清除的速度很慢，从而导致在影像中长时间的血液背景。此外，由于其分子量，使得它们不可容易地从血管中溢出到肿瘤位点处，于是仅仅通过血管外空间慢慢地扩散到肿瘤细胞表面。这导致极其有限量的放射性药物到达受体，并因此导致在成像中低的信号强度和对治疗来说不足的细胞毒性效果。癌症成像和治疗的另一可供选择的方法包括使用与肿瘤细胞表面受体结合的小分子如肽。在许多国家临床使用In-111标记的生长激素抑素受体结合多肽、In-111-DTPA-D-Phe1-八肽，用于使表达生长激素抑素受体的肿瘤成像(Baker等，Life Sci.，1991，49，1583-91，和Krenning等，Eur.J.Nuel.Med.，1993，20，716-31)。已研究更高剂量的这种放射性药物对这些癌症的潜在治疗作用(Krenning等，Digestion，1996，57，57-61)。一些研究组正研究使用Tc-99m标记的In-111-DTPA-D-Phe1-八肽类似物用于成像和使用Re-186标记的类似物用于治疗(Flanagan等US5556939，Lyle等，US5382654和Albert等US5650134)。血管生成是由原有的毛细管或毛细管后部的小静脉形成新血管的过程；它是各种生理过程(包括排卵、胚胎的发育、创伤修复和在心肌膜中附属血管的产生)的重要组成部分。对于许多病理疾病如肿瘤生长和转移、糖尿病性视网膜病和黄斑变性来说血管生成也是重要的。该过程起始于为了对许多细胞因子和生长因子产生应答，已有的血管内皮细胞的激活。肿瘤释放的细胞因子或血管生成因子通过与对该因子来说特定的细胞表面受体相互作用，刺激血管内皮细胞，激活的内皮细胞分泌降解血管基膜的酶，然后内皮细胞增生并侵入肿瘤组织。内皮细胞分化形成管腔，成为已有血管的新的旁枝血管，然后新的血管提供肿瘤营养，使之进一步生长，和提供肿瘤转移的路线。在正常条件下，内皮细胞增生是一个非常缓慢的过程，但在胚胎发育、排卵和伤口愈合过程中短时间内快速增加。这种在细胞更新中暂时的增加受许多生长刺激因子和生长抑制因子的联合控制。在病理的血管生成中，这种正常的平衡被破坏，导致连续增加的内皮细胞增生。一些已被识别的预血管生成(proangiogenic)因子包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管内皮生长因子(VEGF)，而干扰素-α、干扰素-β和血小板反应蛋白是血管生成抑制剂的实例。内皮细胞在胞外基质中的增生与迁移通过与许多细胞粘着分子的相互作用而介导(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整联蛋白是一类不同种的杂二聚细胞表面受体，内皮细胞通过它与胞外基质相连接、彼此之间相连接以及与其它细胞之间相连接。整联蛋白αvβ3是许多带有暴露三肽Arg-Gly-Asp部分的胞外基质的受体，并且介导与其配体(在其当中包括玻璃粘连蛋白、纤维结合素和纤维蛋白原)的细胞粘着。整联蛋白αvβ3在正常血管上的表达最小，但在各种人体肿瘤内的血管细胞上显著地上调。αvβ3受体的作用是介导内皮细胞与胞外基质的相互作用，并促进细胞沿血管生成信号方向迁移，即向肿瘤细胞群居方向迁移。通过bFGF或TNF-α诱导的血管生成依赖于整联蛋白αvβ3的能动作用，而通过VEGF诱导的血管生成则依赖于整联蛋白αvβ3(Cheresh等，Science，1955，270，1500-2)。整联蛋白α1β1和α2β1的表达对内皮细胞表面的诱导是VEGF促进血管生成的另一重要机理(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。血管生成因子与内皮细胞表面受体(如受体酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Fit-1、Tek、Tie、神经伞毛蛋白-1、endoglin、内皮唾酸蛋白和Ax1)相互作用。受体Flk-1/KDR、神经伞毛蛋白-1和Fit-1识别VEGF，和这些相互作用对VEGF-诱导的血管生成起重要作用。Tie亚科受体酪氨酸激酶在血管形成过程中也被显著地表达。由于血管生成在肿瘤生长和转移方面的重要作用，正在开发许多化学疗法，以干扰或防止该过程。这些方法之一包括使用抗血管生成蛋白质如血管抑制素和内皮抑制素。血管抑制素是38kDa的纤溶酶原片段，在动物模型中已表明其为内皮细胞增生的潜在抑制剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗癌症的剂盒，其包括分子式（Ⅰ）的化合物和至少一种选自抗癌剂和辐射敏化剂的试剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中分子式（Ⅰ）的化合物是：（Ｑ）↓［ｄ］－Ｌｎ－Ｃｈ或（Ｑ）↓［ｄ］－Ｌｎ－（Ｃｈ）↓［ｄ′］，（Ⅰ ）其中Ｑ是分子式（Ⅱ）的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括其立体异构形式或其立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式，＊＊＊（Ⅱ）其中，Ｒ↑［１ｅ］选自＊＊＊和＊＊＊；Ａ↑［ｅ］ 是－ＣＨ↓［２］－或－Ｎ（Ｒ↑［１０ｅ］）－；Ａ↑［１ｅ］和Ｂ↑［ｅ］独立地为－ＣＨ↓［２］－或－Ｎ（Ｒ↑［１０ｅ］）－；Ｄ↑［ｅ］是－Ｎ（Ｒ↑［１０ｅ］）－或－Ｓ－；Ｅ↑［ｅ］－Ｆ↑［ｅ］是－Ｃ（Ｒ↑［２ｅ］）＝Ｃ （Ｒ↑［３ｅ］）－或－Ｃ（Ｒ↑［２ｅ］）↓［２］Ｃ（Ｒ↑［３ｅ］）↓［２］－；Ｊ↑［ｅ］是－Ｃ（Ｒ↑［２ｅ］）－或－Ｎ－；Ｋ↑［ｅ］，Ｌ↑［ｅ］和Ｍ↑［ｅ］独立地为－Ｃ（Ｒ↑［２ｅ］）－或－Ｃ（Ｒ↑［３ｅ］）－；Ｒ↑ ［２ｅ］和Ｒ↑［３ｅ］独立地选自Ｈ、Ｃ１－Ｃ４烷氧基、ＮＲ↑［１１ｅ］Ｒ↑［１２ｅ］、卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ３－Ｃ６链烯基、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ３－Ｃ７环烷基（Ｃ１－Ｃ４烷基）、芳基（Ｃ１－Ｃ６烷基）－、（Ｃ１－Ｃ６烷基）羰基、（Ｃ１－Ｃ６烷氧基）羰基、芳基羰基和被０－４个Ｒ↑［７ｅ］取代的芳基，或者当Ｒ↑［２ｅ］和Ｒ↑［３ｅ］是相邻原子上的取代基时，则它们可与同其连接的碳原子一起形成５－７元碳环或５－７元杂环芳族或非芳族环体系，所 述碳环或杂环被０－２个选自下列的基团取代：Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ１－Ｃ４烷氧基、卤素、氰基、氨基、ＣＦ↓［３］和ＮＯ↓［２］；Ｒ↑［２ａｅ］选自Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ２－Ｃ６链烯基、Ｃ３－Ｃ１１环烷基、Ｃ３－Ｃ７环烷基（Ｃ１－Ｃ４烷基 ）、芳基、芳基（Ｃ１－Ｃ４烷基）－、（Ｃ２－Ｃ７烷基）羰基、芳基羰基、（Ｃ２－Ｃ１０烷氧基）羰基、Ｃ３－Ｃ７环烷氧基羰基、Ｃ７－Ｃ１１二环烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基（Ｃ１－Ｃ１０烷氧基）羰基、Ｃ１－Ｃ６烷基羰基氧基（Ｃ１－Ｃ４烷氧基）羰基、芳基羰基氧基（Ｃ１－Ｃ４烷氧基）羰基和Ｃ３－Ｃ７环烷基羰基氧基（Ｃ１－Ｃ４烷氧基）羰基；Ｒ↑［７ｅ］选自Ｈ、羟基、Ｃ１－Ｃ４...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：TD哈里斯，JA巴雷特，AP小卡彭特，M拉乔帕耶，
申请(专利权)人：布里期托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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