Ｏ－取代羟基芳基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有ＮＦ－ｋＢ活化抑制作用的医药，其含有由式（Ⅰ）所示化合物及其药理学上所许可的盐、其水合物及溶剂合物所构成组中选出的物质作为有效成分；［式中，Ｘ为主链的原子数为２至５的连结基（该连结基可具有取代基），Ａ为可具有取代基的酰基（但是，无取代的乙酰基与无取代的丙烯酰基除外）、或为可具有取代基的碳数１至６的烷基，或与连结基Ｘ键合形成可具有取代基的环结构，Ｅ为可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Ｚ为除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ具有与上述定义相同的意义）及－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ和Ｅ具有与上述定义相同的意义）所示基以外还可具有取代基的芳烃，或为除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ具有与上述定义相同的意义）及－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ和Ｅ具有与上述定义相同的意义）所示基以外还可具有取代基的杂芳烃］。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有抑制白介素(interlukin)(1L)-1、1L-6、1L-8、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症性细胞因子(cytokine)的产生游离作用及抑制NF-κB活化作用的医药。
技术介绍
发炎是对各种侵袭所产生的基本的生物体防御反应，其中已知炎症性细胞因子的白介素(IL)-1、TNF-α(肿瘤坏死因子)或前列腺素E2(PGE2)起重要作用。正进行着炎症性细胞因子或炎症性细胞粘结因子的基因解析，渐渐明白这些可由共通的转录因子(亦称为转录调节因子)控制。该转录因子是被称为NF-κB(有时写成NFκB)的蛋白质(「核苷酸研究(Nucleic Acids Research)」，(英国)，1986年，第14卷，第20号，p.7897～7914；「Cold Spring Harbor Symposia onQuantitative Biology」)，(美国)，1986年，第51卷，第1部，p.611-624)。该NF-κB为p65(另外称为Rel A)和p50(另外称为NF-κB-1)之杂二聚物(heterodimer，另外称为复合体)，一般在无外界刺激的状态下与I-κB结合，作为不活性型而存在于细胞质中。I-κB因各种外界刺激(氧化性压力、细胞因子、脂多糖、病毒、UV、自由基、蛋白激酶C等)受到磷酸化而泛激素化(Ubiquitination0，其后分解为蛋白解体(proteasome)(「基因与发展(Genes&Development)」，(美国)，1995年，第9卷，第22号，p.2723-2735)。从I-κB分离的NF-κB快速地移至核内，通过与具有NF-κB识别序列的启动子区域结合，而发挥其作为转录因子的作用。1997年后，鉴定了与I-κB的磷酸化有关的磷酸化酶(称为IκB激酶，而简称为IKK)(「Nature」)，(英国)，1997年，第388卷，p.548-554；「Cell」，(美国)，1997年，第90卷，第2号，p.373-383)。已知存在着与IKK非常类似的IKK-α(另外称为IKK1)与IKK-β(另外称为IKK2)，该两者形成复合体，与IκB直接结合，使IκB磷酸化(「Science」，(美国)，1997年，第278卷，p.866-869；(「Cell」，(美国)，1997年，第91卷，第2号，p.243-252)。最近，认为作为抗炎药广泛使用的阿司匹林具有环氧酶抑制作用以外的作用机理，已知是由于NF-κB活化抑制导致的(「science」，(美国)1994年，第265卷，p.956-959)。已经清楚阿司匹林与ATP竞争而与IκB激酶IKK-β可逆性结合，而阻断IκB的磷酸化，进而抑制NF-κB的游离、活化(「Nature」，(英国)，1998年，第396卷，p.77-80)。然而，为充分抑制NF-κB活性化，必须大量投予阿司匹林，因此有可能使前列腺素合成抑制所引起的胃肠损伤或抗血液凝固作用所导致的出血倾向增大等副作用发生的几率增高。阿司匹林以外，已知具有NF-κB活化抑制作用的药剂。地塞米松等的糖皮质激素(甾类激素)因与该受体(称为糖皮质激素受体)结合而抑制NF-κB活化(「Science」，(美国)，1995年，第270卷，p.283-286)，但是由于有感染的恶化、消化性溃疡的产生、骨密度的降低，中枢作用等严重副作用而无法长期使用。虽然作为免疫抑制剂的异噁唑类药剂的Leflunomide也具有NF-κB活化抑制作用(「Journalof Immunology」，(美国)，1999年，第162卷，第4号，p.2095-2102)，因会有严重的副作用故无法长期使用。另外，作为NF-κB活化抑制剂，已知有取代嘧啶衍生物(特表平11-512399号公报，及「Journal ofMedicinal Chemistry」，(美国)，1998年，第41卷，第4号，p.413-419)，黄嘌呤衍生物(特开平9-227561好公报)，异喹啉衍生物(特开平10-87491号公报)，茚满衍生物(国际公开第00/05234号)，环氧醌霉素C、D及其衍生物(特开平10-45738号公报，及(「Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters」，英国，2000年，第10卷，第9号，p.865-869))。另外，关于水杨酰胺衍生物，在美国专利第4358443号专利说明书中公开了N-苯基水杨酰胺衍生物作为植物生长抑制剂使用的内容。另外，作为医药，在欧洲专利第0221211号说明书、特开昭62-99329号公报和美国专利第6117859号说明书中公开了作为抗炎剂。国际公开第99/65499号公报中公开了具有NF-κB抑制作用的N-苯基水杨酰胺衍生物，但实际测定抗炎活性或NF-κB抑制活性的化合物很少，且仅限于与苯胺部位的结构有关的取代基和取代位置的研究。国际公开第02/49632号公报中，有含N-芳基水杨酰胺衍生物的羟基芳基衍生物具有NF-κB抑制作用的记载，但也仅限于关于羟基芳基的O-取代体中，N-取代水杨酰胺的O-乙酰体的记载而已。其它具有NF-κB抑制作用的N-苯基水杨酰胺衍生物，在国际公开第02/076918号公报中公开。国际公开第02/051397号公报中，公开了N-苯基水杨酰胺衍生物可作为细胞因子产生抑制剂的内容。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有NF-κB活化抑制作用的医药。本专利技术人等，对各种羟基芳基衍生物合成O-取代物，对TNF-α刺激下的NF-κB活化抑制作用用标记分析法进行研究，结果发现O-取代羟基芳基衍生物具有很强的抑制NF-κB活化的活性，因而完成本专利技术。即，本专利技术涉及(1)一种具有NF-κB活化抑制作用的医药，其含有从式(I)所示化合物及其药理学上所许可的盐、其水合物及溶剂合物所构成组中选出的物质作为有效成分； [式中，X为主链的原子数为2至5的连结基(该连结基可具有取代基)， A为可具有取代基的酰基(但是，无取代的乙酰基与无取代的丙烯酰基除外)，或为可具有取代基的碳数1至6的烷基，或与连结基X键合形成可具有取代基的环结构，E为可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Z为式-O-A(式中，A具有与上述定义相同的意义)及-X-E(式中，X与E具有与上述定义相同的意义)所示基以外还可具有取代基的芳烃，或为式-O-A(式中，A具有与上述定义相同的意义)及-X-E(式中，X与E具有与上述定义相同的意义)所示基以外还可具有取代基的杂芳烃]。本专利技术的合适医药，(2)上述医药，其含有X为由下述连结基组α所选出的基(该基可具有取代基)的化合物及其药理学上所许可的盐，其水合物及溶剂合物所构成组中选出的物质作为有效成分；[连结基组α]下述式所示； (式中，左侧的键合键是与环Z键合，右侧的键合键是与E键合)。(3)如上述的医药，其含有X为下述式(式中，左侧的键合键与环Z键合，右侧的键合键与E键合)所示的基(该基可具有取代基)的化合物及其药理学上所许可的盐、其水合物及溶剂合物所构成组中选出的物质作为有效成分； (4)如上述的医药，其含有由A为由下述取代基组ω[取代基组ω]可具有取代基的烃-羰基、可具有取代基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有ＮＦ－ｋＢ活化抑制作用的医药，其含有由式（Ⅰ）所示化合物及其药理学上所许可的盐，其水合物及溶剂合物所构成组中选出的物质作为有效成分；＊＊＊（Ⅰ）［式中，Ｘ为主链的原子数为２至５的连结基（该连结基可具有取代基），Ａ表示可具有取代基的酰基（但是，无取代的乙酰基与无取代的丙烯酰基除外）或可具有取代基的碳数１至６的烷基，或与连结基Ｘ键合形成可具有取代基的环结构，Ｅ表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Ｚ为除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ具有与上述定义相同的意义）及－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ与Ｅ具有与上述定义相同的意义）所示基以外还可具有取代基的芳烃，或除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ具有与上述定义相同的意义）及－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ和Ｅ具有与上述定义相同的意义）所示基以外还可具有取代基的杂芳烃］。

【技术特征摘要】
JP 2002-6-6 165482/20021.一种具有NF-κB活化抑制作用的医药，其含有由式(I)所示化合物及其药理学上所许可的盐，其水合物及溶剂合物所构成组中选出的物质作为有效成分； [式中，X为主链的原子数为2至5的连结基(该连结基可具有取代基)，A表示可具有取代基的酰基(但是，无取代的乙酰基与无取代的丙烯酰基除外)或可具有取代基的碳数1至6的烷基，或与连结基X键合形成可具有取代基的环结构，E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Z为除式-O-A(式中，A具有与上述定义相同的意义)及-X-E(式中，X与E具有与上述定义相同的意义)所示基以外还可具有取代基的芳烃，或除式-O-A(式中，A具有与上述定义相同的意义)及-X-E(式中，X和E具有与上述定义相同的意义)所示基以外还可具有取代基的杂芳烃]。2.如权利要求1所述的医药，其中X为由下述连结基组α所选出的基(该基可具有取代基)；[连结基组α]下述式； (式中，左侧的键合键与环Z键合，右侧的键合键与E键合)。3.如权利要求1所述的医药，其中X为下述式所示基(该基可具有取代基)； (式中，左侧的键合键与环Z键合，右侧的键合键与E键合)。4.如权利要求1～3中任一项所述的医药，其中A为由下述取代基组ω选出的基(但是，无取代的乙酰基与无取代的丙烯酰基除外)，[取代基组ω]可具有取代基的烃-羰基、可具有取代基的杂环-羰基、可具有取代基的烃-氧-羰基、可具有取代基的烃-磺酰基、可具有取代基的氨磺酰基、可具有取代基的磺基、可具有取代基的磷酰基及可具有取代基的氨基甲酰基。5.如权利要求1～4中任一项所述的医药，其中环Z为由碳数6至10的芳烃[该芳烃除式-O-A(式中，A具有与式(I)定义相同的定义)与式-X-E(式中，X和E具有与式(I)定义相同的意义)所示基以外，还可具有取代基]。6.如权利要求5所述的医药，其中环Z为除式-O-A(式中，A具有与式(I)定义相同的定义)与式-X-E(式中，X和E具有与式(I)定义相同的意义)所示基以外还可具有取代基的苯环。7.如权利要求6所述的医药，其中环Z为除式-O-A(式中，A具有与式(I)定义相同的定义)与式-X-E(式中，X和E具有与式(I)定义相同的意义)所示基以外还具有卤素原子的苯环。8.如权利要求7所述的医药，其中环Z为除式-O-A(式中，A具有与式(I)定义相同的定义)与式-X-E(式中，X和E具有与式(I)定义相同的意义)所示基以外还可具有取代基的萘环。9.如权利要求1～8中任一项所述的医药，其中E为可具有取代基的碳数6至10的芳基，或可具有取代基的5员杂芳基。10.如权利要求9所述的医药，其中E为可具有取代基的苯基。11.如权利要求10所述的医药，其中E为3，5-二(三氟甲基)苯基。12.如权利要求9所述的医药，其中E为可具有取代基的噻唑基。13.如权利要求1～12中任一项所述的医药，其为抑制由下述物质组δ所选出的1种或2种以上物质的基因的表达抑制剂；[物质组δ]肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1、白介素...

【专利技术属性】
技术研发人员：武藤进，板井昭子，
申请(专利权)人：株式会社医药分子设计研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]