【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多系列5位或6位取代的以及取代5，6-环化的2，4_ 二羟基_1_卤代苯衍生物、其制备方法及其这些化合物在治疗、预防或缓解肥胖引起的并发病等方面的应用，属药物化学领域。
技术介绍
随着全球经济的快速发展，人们生活水平的日益提高所致的饮食结构的变化和体力劳动的减少，肥胖症的发病率与日俱增，已成为全球首要健康问题摆在人们面前。据不完全统计，全世界的肥胖症以每5年翻一番的惊人速度增长，粗略计算发病人数已近5亿。每年肥胖症促成的直接或间接死亡人数已达30万，并有可能成为21世纪的头号杀手。肥胖与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题。据2004年的统计结果，我国成人超重率为22.8%，肥胖率为7.1%,大城市成人超重率和肥胖率分别高达30.0%和12.3%,儿童肥胖率已达8.1%。还有一个不容忽视的现象是:无论是发展中国家还是发达国家，儿童肥胖成为越来越严重的问题，因此肥胖已经成为一种世界性流行性疾病。另外随着我国改革开放以来经济的高速发展，人们的生活方式及饮食结构都发生了很大的变化，肥胖现象在我国越来越呈上升趋势。肥胖不是单一的疾病，它还可以通过机体代谢的作用，引起全身多个系统的异常，如循环系统、消化系统、呼吸系统等，严重地危害了人类的身体健康和生命，成为多种疾病的“罪魁祸首”。增加了糖尿病、高血压、脂质异常、缺血性心肌病、脑血管病、胆石症及某些癌肿、骨关节病、多囊卵巢综合症的发生。因此，肥胖已成为我国严重的公共卫生问题。 引起肥胖症的病因学很复杂，总体认为肥胖症与遗传和环境因素有密切关系。随着人类基因组测序的完成，寻找导致肥胖的遗传因素...
【技术保护点】
2,4?二羟基?5,6?取代?1?卤代苯衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：????，Y是如下基团之一：?C3?C12的烷基、烯基、烷烯基、烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、羟烷基、硫烷基、腈烷基、氨烷基、羧基烷基;甲氧基、甲硫基;C3?C12烷氧基、C3?C12烷硫基;苯基或C1?C5烷基取代苯基或C3?C6酮基。733837dest_path_image001.jpg,342673dest_path_image002.jpg,250587dest_path_image003.jpg
【技术特征摘要】
2011.11.08 CN 201110349593.91. 2，4-二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物，其特征在于，具有如下结构通式:2. 权利要求1所述的2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物，其特征在于，其为如下化合物之一:3.按权利要求1所述的2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成系列I化合物:(I)将2，4-二甲氧基苯和THF加入烧瓶中，在室温下加入二溴海因，加完后，在室温下继续搅拌，TLC监测，待反应完毕后，真空蒸除溶剂，向烧瓶中加入水，将该混合物萃取，干燥，得无色透明晶体化合物2 ； (2)在烧瓶中，加入化合物2，卤代试剂和乙腈，加热回流，TLC跟踪反应，待反应完成后，冷至室温，真空蒸除溶剂，将粗产物以硅胶柱层析分离，得到白色晶体化合物3 ； (3)将化合物3和硼酸三甲酯加入圆底烧瓶，以THF溶解，滴加入正丁基锂，搅拌搅拌反应，TLC监测，待反应完成后，调节溶液PH为2，产物萃取，干燥，蒸干溶剂后得到化合物4 ; (4)将2-溴苯甲酸或2-溴-4-取代苯甲酸和甲苯加入圆底烧瓶中，而后加入二氯亚砜和DMF，在室温下搅拌，直至固体全部溶解，继续搅拌，将溶液蒸干，将得到的固体粗产物以THF溶解，在冰浴下向其中滴加二乙胺，滴完后撤去冰浴，将所产生的白色悬浊液在室温下继续搅拌，而后萃取，洗涤，干燥，得到固体化合物6 ；(5)在装有回流冷凝装置的圆底烧瓶内加入化合物4，化合物6，无水碳酸钠，无水乙醇，在搅拌下加入Pd(PPh3)4，而后加回流冷凝管，加热回流，TLC跟踪反应，待反应结束后，冷至室温，而后萃取，合并有机相，干燥，蒸干溶剂，用硅胶柱层析分离，得到化合物7 ；(6)在氩气保护的烧瓶内加入二异丙基胺和无水THF，在冰浴下向其中加入正丁基锂，滴完后继续搅拌，在-10° C将化合物7的无水THF溶液滴加至制备好的LDA溶液中，继续搅拌，TLC监测反应，待反应完成后，萃取，合并有机相，干燥，剩余物以硅胶柱层析分离纯化，得到化合物8 ; (7)在装有回流冷凝装置的烧瓶内加入化合物8，氢溴酸，冰乙酸，加热回流，将固体物倾倒入冰水中，萃取，合并有机相，干燥，真空旋干，剩余物以硅胶柱层析分离纯化，得到通式所述系列I化合物；步骤(4)所述的2-溴-4-取代苯甲酸为2-溴-4-甲基苯甲酸、2-溴-4-已基苯甲酸、2-溴-4-苯基苯甲酸。4.按权利要求1所述的2，4- 二羟基-5，6-取代-1-卤代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成系列2化合物:(I)将原料对氯苯酚，无水碳酸钾固体，丙酮加入到烧瓶中，加入碘甲烷，装上回流冷凝装置，加热回流，TLC跟踪反应，反应完全，然后减压蒸除溶剂和残留碘甲烷，所得固体萃取，分离有机相，洗涤，干燥；减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱分离提纯得化合物2 ; (2)将化合物2，NaH和THF加入圆底烧瓶中，在冰浴下，将丙二酸二乙酯加入反应体系反应，在冰浴下，将二异丙胺基锂滴加到该反应液中，TLC点板跟踪，反应完毕，向反应体系滴加盐酸终止反应；分出有机相，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，经过硅胶柱分离纯化得到化合物3 ；(3)将化合物3和无水二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，在冰浴下，将AlBr3加入到反应液中，搅拌，升温至室温，加上回流冷凝管，混合物加热回流反应；而后降至室温，分次加入AlCl3搅拌反应，TLC点板跟踪，反应完毕，水相用乙醚萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物4 ; (4)将化合物4和无水THF加入到烧瓶中，冷却然后将磺酰氯滴加到反应体系中，搅拌，TLC跟踪反应；然后加入饱和氯化铵溶液，升至室温，分出有机相，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到化合物5 ；(5)将化合物5和无水DMF加入烧瓶中，在冰浴下，加入氯甲基甲醚，然后将N，N’ - 二异丙基乙胺滴加到反应体系中，TLC点板跟踪，反应后加入饱和氯化铵水溶液，水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤，经过硅胶柱分离纯化得到化合物6 ; (6)将化合物6，固体NaOH加入到圆底烧瓶中，再加入四 氢呋喃，加热，TLC跟踪反应，反应完毕，真空蒸除溶剂，残余物溶于水中，萃取，弃去有机相，水相用酸酸化至PH=2，然后萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩，得到化合物7 ；(7)将化合物7，乙酸酐和无水甲苯加入到圆底烧瓶中，装上回流冷凝管，加热，回流，反应结束后，冷却，将析出固体加入干燥石油醚，析出沉淀物，通过减压过滤，洗涤，干燥得到化合物8 ； (8)将干燥乙醇加入到烧瓶中，氩气保护下，将金属钠分次加入到乙醇中，并加热回流至完全溶解，然后冷却至室温，加入丙二酸二乙酯，室温搅拌，然后将5-溴1-戊烯滴加到反应体系中，加热回流反应，蒸除溶剂，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，溶液过滤并浓缩得到油状物；将油状物和乙醇加入到烧瓶中，然后在冰浴条件下，将含有KOH的乙醇溶液滴加到反应体系中，混合物缓慢升至室温并...
【专利技术属性】
技术研发人员：柴继杰，常俊标，韩志富，宋传军，
申请(专利权)人：清华大学，郑州大学，
类型：发明
国别省市：
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