一种乙酰地蒽酚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种乙酰地蒽酚的制备方法。该方法包括下述步骤：将地蒽酚溶于甲苯中，待溶液冷却至-5～4℃时，加入吡啶，搅拌均匀后加入乙酰氯，并在-3～8℃下反应30～40分钟，得到含乙酰地蒽酚的溶液；其中，所述乙酰氯与地蒽酚的摩尔比为12.4～14.0；所述地蒽酚与甲苯的用量比为1g：34～42ml；所述吡啶与甲苯的用量摩尔比为12.0～14.0。该方法在现有方法的基础上，经过替换溶剂、优化反应条件，使改进后的工艺路线更加完善，降低了试剂毒性，降低了成本，比国外文献报道的收率有了明显提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
乙酰地蒽酚，中文化学名为10_乙酰基-1，8-二羟基蒽-9-酮，分子式为=C16H12O4分子量为268. 27。其结构式如下所示 OH O OH 主要用于治疗稳定期寻常型斑块状银屑病。目前文献报道的乙酰地蒽酚的合成路线大都是以地蒽酚为起始原料，经酰化反应制得，合成路线如图I所示。上世纪60年代Schultz等报告，地蒽酚与乙烯酮反应制备乙酰地蒽酚，收率25%。该法所用乙酰化剂乙烯酮为有毒刺激性气体，使用贮藏不方便。1984年国内马道铭教授发表了乙酰地蒽酚的合成方法，用乙酰氯与地蒽酚反应制得，收率48%。1987年法国人Braham Shroot等发表在美国专利的方法，与马道铭教授的合成路线一致，但反应溶剂为甲苯，反应条件也有差别，收率仅为31 %。从工艺路线看，乙酰地蒽酚的化学合成路线并不复杂，只有一步反应。操作方法上马道铭教授报道的方法是低温滴加乙酰氯，地蒽酚粗品用冰乙酸重结晶。操作方法相对简单，但所用溶剂苯毒性较大；法国人Braham Shroot等的方法,溶剂为甲苯,室温滴加乙酰氯，然后升温到90°C加热回流，放冷，再重复加入乙酰氯，升温回流一次，反应液浓缩，上硅胶柱分离洗脱得地蒽酚粗品，用甲苯重结晶。此法所用溶剂毒性虽降低，但反应操作又过于繁琐^4]。因此，开发一种反应步骤简单、溶剂毒性小且产率高的制备乙酰地蒽酚的方法具有重要的意义。参考文献Schultz O E et al Die Substitution des 1,8-Dihydroxyanthrons-9 inmeso- (10) -Ste I lung. XI. Mitt, iiber Laxantien Archiv der Pharmazie 1965,298(5)313 320。马道铭，王莉莉.10-乙酰蒽林的合成.医药工业，1984，15 (10) :4 6。Braham Shroot, Antibes et al. 1,8-DIACYL0XY-10-ACYLANTHR0NESUS 4696941 S印.29，1987。Braham Shroot, Antibes et alI-HYDR0XY-8-ACYL0XY-10-ACYLANTHR0NES,PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARYMEDICINES AND IN COSMETIC FORMULATIONS US4755530Jul. 5，1988。
技术实现思路
本专利技术针对现有乙酰地蒽酚合成方法中存在的不足，提供了一种产率高、毒性较小且操作简便的乙酰地蒽酚的制备方法。本专利技术所提供的乙酰地蒽酚的制备方法，包括下述步骤将地蒽酚溶于甲苯中，待溶液冷却至-5 4°C时，加入吡啶，搅拌均匀后加入乙酰氯，并在-3 8°C下反应30 40分钟，得到含乙酰地蒽酚的溶液。其中，乙酰氯与地蒽酚的用量摩尔比为12. 4 14.0 ;地蒽酚与甲苯的用量比为Ig 34 42ml ;吡啶与甲苯的用量摩尔比为12. O 14. O。所述方法还包括下述步骤向所述含乙酰地蒽酚的溶液中加入冷蒸馏水(2 IO0C )淬灭反应，搅拌溶解吡啶盐，将混合液置分液漏斗中，静置，分离出上层有机相，将水相用甲苯洗涤，甲苯液合并于分液漏斗中，再加入冷蒸馏水，萃取，分出甲苯萃取液，加入无水硫酸钠，充分振摇，在避光处放置干燥80 90分钟后，过滤，滤液置旋转蒸发器中，在45 55°C水浴中浓缩至干，然后再按照I. 2 I. 5ml冰醋酸/g地蒽酚的投料比例加入冰醋酸，加热溶解固体，转入250ml三角烧瓶中，室温暗处放冷，析出结晶后移置冰浴，至结晶完全析出；置砂芯漏斗中减压抽滤，冰醋酸洗涤结晶1-2次，乙醚洗涤2-3，晾干，得到乙酰地蒽酚粗品。上述步骤中，无水硫酸钠用量为每IOOml甲苯萃取液加入7. 6 8. 9g。所述方法还包括对上述乙酰地蒽酚粗品进行精制的步骤。关于乙酰地蒽酚的精制方法。文献2的精制方法是用冰醋酸重结晶，文献3方法用甲苯。甲苯为二类试剂，冰醋酸为三类试剂(中国药典二部附录63页)。专利技术人经过实验发现，乙酰地蒽酚在两种溶剂中的溶解度相近，重结晶后的产品质量及收率也相差不多。考虑到重结晶工艺所用溶剂尽量选择毒性相对低的，所以用冰醋酸作重结晶溶剂。经过多次试验，确定了乙酰地蒽酚的精制方法。具体如下每克乙酰地蒽酚粗品加冰醋酸7 8ml，加热溶解，过滤，滤液浓缩得乙酰地蒽酚结晶，将结晶用乙醚洗涤，晾干即得精制乙酰地蒽酚。我们对比过室温放置析出结晶(每克乙酰地蒽酚粗品加冰醋酸2. 5ml)和旋转蒸发浓缩得到结晶的优劣。发现两种方法得到的结晶晶形不同，但收率及产品质量相同。室温放置析出的结晶晶形比较大，在结晶过程中包裹了冰醋酸，不利于样品的干燥去除溶剂。故采用旋转蒸发浓缩的方法得到结晶。因冰醋酸不易挥发，所以用乙醚洗，帮助除去冰醋酸。原先用乙醇洗，后发现经乙醇洗过的乙酰地蒽酚结晶变色，且乙醇溶解样品，故用易挥发又不溶解样品的乙醚洗涤。对照品的制备采用同样方法，重结晶三遍以上即得含量99. 8%以上的乙酰地蒽酚对照品。本专利技术制备乙酰地蒽酚的方法具有如下优势I)本专利技术方法制备的乙酰地蒽酚的收率，比国外文献报道的方法收率明显提高；2)采用较低毒性第二类溶剂甲苯代替毒性较大应避免使用的第一类溶剂苯，降低了毒性；·3)操作简便，成本降低。附图说明图I为文献报道的乙酰地蒽酚的合成路线图。图2为本专利技术合成乙酰地蒽酚的合成路线图。图3为本专利技术合成乙酰地蒽酚的工艺流程图。具体实施例方式下面通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。 实施例I、乙酰地蒽酚的制备及精制I、乙酰地蒽酚的制备I. I原料及配比见表I。表I乙酰地蒽酚原料及配比权利要求1.一种乙酰地蒽酚的制备方法，包括下述步骤将地蒽酚溶于甲苯中，待溶液冷却至-5 4°C时，加入吡啶，搅拌均匀后加入乙酰氯，并在-3 8°C下反应30 40分钟，得到含乙酰地蒽酚的溶液； 其中，所述乙酰氯与地蒽酚的摩尔比为12. 4 14.0 ;所述地蒽酚与甲苯的用量比为Ig 34 42ml ;所述吡啶与甲苯的用量摩尔比为12. O 14. O。2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述方法还包括下述步骤向所述含乙酰地蒽酚的溶液中加入2 10°C的冷蒸馏水淬灭反应，搅拌溶解吡啶盐，将混合液静置，分离出上层有机相，将水相用甲苯洗涤，洗涤结束后合并甲苯液并加入2 10°C的冷蒸馏水萃取，分出甲苯萃取液，加入无水硫酸钠，充分振摇，在避光处放置干燥80 90分钟后，过滤，将滤液在45 55°C水浴中浓缩至干，然后再按照I. 2 I. 5ml冰醋酸/g地蒽酚的投料比例加入冰醋酸，加热溶解固体，接着将混合液在室温暗处放冷，析出结晶后移置冰浴，至结晶完全析出；减压抽滤，冰醋酸洗涤结晶I 2次，乙醚洗涤2 3晾干，得到乙酰地蒽酚粗品O3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述无水硫酸钠用量为每IOOml甲苯萃取液加入7. 6 8. 9g无水硫酸钠。4.根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乙酰地蒽酚的制备方法，包括下述步骤：将地蒽酚溶于甲苯中，待溶液冷却至？5～4℃时，加入吡啶，搅拌均匀后加入乙酰氯，并在？3～8℃下反应30～40分钟，得到含乙酰地蒽酚的溶液；其中，所述乙酰氯与地蒽酚的摩尔比为12.4～14.0；所述地蒽酚与甲苯的用量比为1g：34～42ml；所述吡啶与甲苯的用量摩尔比为12.0～14.0。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张福仁，刘健，
申请(专利权)人：山东省皮肤病性病防治研究所，
类型：发明
国别省市：