一种水杨酸咪唑的合成方法技术

本发明专利技术属于化学药物的合成技术领域，具体涉及一种已知药物水杨酸咪唑的合成方法。将药用级水杨酸悬浮于加有乙二胺四乙酸二钠的三氯甲烷中，缓缓加入工业级咪唑，咪唑随即溶解并与水杨酸反应，随着反应进行、pH逐渐增大，水杨酸逐渐溶解，当咪唑加入60%时，水杨酸全部溶解，物系呈均匀液体状，抽滤，滤液中继续加咪唑，反应继续进行，成品过饱和，逐渐析出，反应向生成物方向进行，确定反应终点后，抽滤，乙二胺四乙酸二钠—铁离子红色络合物悬浮于滤液表面，用三氯甲烷洗涤滤饼，即得白色或类白色结晶性粉末状的水杨酸咪唑，滤液、洗液回收蒸馏后套用，本方法无需浓缩、冷冻、结晶，且产物收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物的合成
,具体涉及一种已知药物水杨酸咪唑的合成方法。
技术介绍
水杨酸咪唑(imidazole salicylate)化学名为2_轻基苯甲酸咪唑，是意大利Italfarmaco S.P.A公司开发的非甾体消炎镇痛药,具有消炎、镇痛和退热作用，能选择性地抑制凝血噁烷合成酶，但不抑制环氧合酶，对胃刺激性很小，对妊娠和胎儿也无影响。口服和直肠给药均能很 快吸收达到治疗浓度，口服的生物利用度约80%，直肠给药约50%，主要由肾排泄。(国家医药管理局医药工业情报中心站.世界新药.北京:中国医药科技出版社，1987.2，39)。美国专利4329340、西班牙专利547556叙述了水杨酸咪唑的合成方法:等摩尔量的水杨酸和咪唑在甲醇中反应成盐、浓缩、冷冻、结晶，乙醚一甲醇混合溶剂中重结晶而制得，收率85%。刘秀杰等(现代应用药学，1993年第10卷第4期21页)将咪唑、水杨酸在甲醇中搅拌10h，回流4h，减压蒸除溶剂，加乙醚回流lh，抽滤，将白色结晶用乙醚一甲醇混合溶剂重结晶得水杨酸咪唑，收率75% — 85%。王晓伟将水杨酸和咪唑在乙醚中反应成盐、沉淀析出，即得水杨酸咪唑，无需浓缩、冷冻、结晶，收率95% (沈阳药科大学学报，2000年第17卷增刊16页)，不足的是，如水杨酸、咪唑中有一种不是分析纯级，则制得的水杨酸咪唑显微红，原因可能是水杨酸结构中的酚羟基与铁离子形成红色络合物。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种全新的水杨酸咪唑的合成方法。本专利技术的技术构思如下:将药用级水杨酸悬浮于加有乙二胺四乙酸二钠的三氯甲烷中，缓缓加入工业级咪唑，咪唑随即溶解并与水杨酸反应，随着反应进行、PH逐渐增大，水杨酸逐渐溶解，当咪唑加入60%时，水杨酸全部溶解，物系呈均匀液体状，抽滤，滤液中继续加咪唑，反应继续进行，成品过饱和，逐渐析出，反应向生成物方向进行，确定反应终点后，抽滤，乙二胺四乙酸二钠一铁离子红色络合物悬浮于滤液表面，用三氯甲烷洗涤滤饼，即得白色或类白色结晶性粉末状的水杨酸咪唑。滤液、洗液回收蒸馏后套用。所述确定反应终点的方法为:取I克反应生成物，加IOml水，应溶解完全，所得溶液澄清透明，PH4.8-5.8。如将水杨酸投至咪唑的三氯甲烷溶液中，水杨酸逐渐溶解与咪唑反应，随着反应进行，成品过饱和，逐渐析出，反应向生成物方向进行，成品(粗品)重结晶，收率较先投水杨酸的为低。化学反应原理如下:权利要求1.，由质量比为30:14.8的药用级水杨酸和工业级咪唑在加有化学纯EDTA- 二钠的三氯甲烷中反应而得，其中EDTA- 二钠的用量为药用级水杨酸质量的1/500，所述合成方法的具体步骤如下: 第一步:将化学纯的EDTA- 二钠溶于蒸馏水，得到的溶液加入到工业三氯甲烷中，在搅拌下加入药用级水杨酸，再在搅拌下缓缓加入工业级咪唑，物系呈均匀液体状后，再搅拌15分钟，抽滤，得滤液I ; 第二步:将工业级咪唑溶解于工业三氯甲烷，抽滤，得滤液2，搅拌下将滤液2缓缓加到滤液I中，加完后在室温下搅拌反应2小时，抽滤，用工业三氯甲烷洗涤滤饼三次，然后在70°C下将滤饼干燥，即得白色或类白色结晶性粉末状水杨酸咪唑； 第一步中加入的工业级咪唑和第二步中加入的工业级咪唑分别占工业级咪唑总用量的 60% 和 40%ο全文摘要本专利技术属于化学药物的合成
，具体涉及一种已知药物水杨酸咪唑的合成方法。将药用级水杨酸悬浮于加有乙二胺四乙酸二钠的三氯甲烷中，缓缓加入工业级咪唑，咪唑随即溶解并与水杨酸反应，随着反应进行、pH逐渐增大，水杨酸逐渐溶解，当咪唑加入60%时，水杨酸全部溶解，物系呈均匀液体状，抽滤，滤液中继续加咪唑，反应继续进行，成品过饱和，逐渐析出，反应向生成物方向进行，确定反应终点后，抽滤，乙二胺四乙酸二钠—铁离子红色络合物悬浮于滤液表面，用三氯甲烷洗涤滤饼，即得白色或类白色结晶性粉末状的水杨酸咪唑，滤液、洗液回收蒸馏后套用，本方法无需浓缩、冷冻、结晶，且产物收率高。文档编号C07C51/41GK103193632SQ201310125518公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月11日 优先权日2013年4月11日专利技术者陈平, 王晓伟, 张涛 申请人:马应龙药业集团股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水杨酸咪唑的合成方法，由质量比为30:14.8的药用级水杨酸和工业级咪唑在加有化学纯EDTA?二钠的三氯甲烷中反应而得，其中EDTA?二钠的用量为药用级水杨酸质量的1/500，所述合成方法的具体步骤如下：第一步：将化学纯的EDTA?二钠溶于蒸馏水，得到的溶液加入到工业三氯甲烷中，在搅拌下加入药用级水杨酸，再在搅拌下缓缓加入工业级咪唑，物系呈均匀液体状后，再搅拌15分钟，抽滤，得滤液1；第二步：将工业级咪唑溶解于工业三氯甲烷，抽滤，得滤液2，搅拌下将滤液2缓缓加到滤液1中，加完后在室温下搅拌反应2小时，抽滤，用工业三氯甲烷洗涤滤饼三次，然后在70℃下将滤饼干燥，即得白色或类白色结晶性粉末状水杨酸咪唑；第一步中加入的工业级咪唑和第二步中加入的工业级咪唑分别占工业级咪唑总用量的60%和40%。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈平，王晓伟，张涛，
申请(专利权)人：马应龙药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：