本发明专利技术公开了一种水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物及其合成方法，所述水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物的结构通式如式（Ⅰ）所示。所述水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物通过壳寡糖和水杨酸接枝聚合得到，所述壳寡糖的分子量为１～１００ｋＤａ，脱乙酰度为７０～１００％，所述水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物中壳寡糖链上的部分氨基被水杨酰基取代，胺基取代度为１～８０％。本发明专利技术所述水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物的合成方法简单，后处理容易，制备得到的水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物，以向水性化合物水杨酸为疏水性部分，以壳寡糖为亲水性部分，在水性介质中，能通过自聚集形成水杨酸－ｇ－壳寡糖胶团，可作为水难溶性药物的载体，将大大丰富给药手段、提高疗效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。(二)
技术介绍
两亲性高分子聚合物胶束作为难溶性药物载体材料，是近几年用 于提高难溶性药物溶解度的一个新手段。聚合物胶束是由两亲基团在 溶剂中自发形成的核-壳状结构，和常用的表面活性剂相比，具有较 低的临界胶束浓度和稳定的空间结构，能够体现出特有的生物稳定 性。通过对亲水、疏水二部分基团的选择和修饰，可赋予聚合物胶束 不同的特性，以满足不同药物结构和给药部位的要求。纳米尺寸的聚 合物胶束还具有"增强了的渗透和滞留作用"，对于肿瘤靶向治疗有 特殊意义。壳聚糖，是天然存在的、阳离子多糖。可生物降解，具有良好的 生物相容性。由于壳聚糖具有一系列特殊的化学和生物性质，适合作 为药物的控缓释载体，被广泛用于制剂研究。然而，由于壳聚糖呈高 分子量、高粘性和高乙酰化，使得它不溶于一般的有机溶剂和水，这 为其广泛应用造成了很大困难。为了改进其溶解性，人们对其进行了 许多改性工作，其中经过酸溶和酶解得到的低分子壳寡糖保留了壳聚 糖的优点，改进了其缺点，是理想的亲水性骨架材料，可用于聚合物 胶束的构建。通过对壳寡糖分子量的调控，可实现胶束粒径的人为控制；其具有打开细胞膜间隙的能力，有利于聚合物胶束跨膜的转运；糖链上大量游离的自由氨基，为胶束接枝疏水性基团或其他功能基团 提供可能。水杨酸是能将难溶性药物溶解度提高的向水性化合物，它在水 中呈微溶，化学结构为苯环上带有相邻的一个羧基和一个羟基。它不 仅含有H键，而且是以难溶性药物大都具有的苯环结构存在。它主要 是通过M键与难溶性药物的苯环相互作用，增加了和难溶性药物之间 的作用力，从而提高了难溶性药物在水中的溶解度，同时也增加难溶性药物进入水溶性介质后的稳定性。研究表明紫杉醇在3. 5M水杨酸 钠水溶液中的溶解度为5. 543mg/ml，这与紫杉醇在纯水中的溶解度 (0.3ug/ml)相比，增加了大约18， 000倍。事实上，水杨酸钠对 于难溶性药物的增溶性已广为人知并加以利用，它常被加在体外释放 介质中营造漏槽条件。但是作为小分子化合物，水杨酸钠作为药物载 体时，容易随药物进入细胞，产生毒性。因此，需要将水杨酸与其他 化合物接枝或嵌段共聚成高分子化合物作为药物载体材料。武雪芬等提出了一种壳聚糖-g-水杨酸及合成方法，该方法是以高分子的壳聚糖和水杨酸为原料，在一定温度下和无溶剂或适量溶剂中通过搅拌或研磨 反应，使得壳聚糖上的氨基和水杨酸的羧基自动吸附脱水制得壳聚糖 -g-水杨酸，但该方法产物后处理比较麻烦。并且，该方法由于采用 高分子的壳聚糖为原料，所以制得的壳聚糖-g-水杨酸也不可避免地 带上了壳聚糖本身的一些缺陷，如溶解性能不佳等，在应用上面受到限制。中国专利申请200510107271. 8公开了一种水杨酸与壳聚糖-2， 6 位接枝物及其制备方法，其接枝物的结构为不仅在壳聚糖糖元的2位 的自由氨基上接枝水杨酸，而且在壳聚糖糖元的6位甲氧基上也接枝 了水杨酸。其中以6位接枝物为主。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种水杨酸-g-壳寡糖接枝物 及合成方法，该水杨酸-g-壳寡糖接枝物在水性介质中，通过自聚集 形成水杨酸-g-壳寡糖胶团，可作为水难溶性药物的载药胶束。本专利技术所述的水杨酸-g-壳寡糖接枝物，其结构通式如下<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中R二所述水杨酸-g-壳寡糖接枝物通过壳寡糖和水杨酸接枝聚合得 到，所述壳寡糖的分子量为1 100kDa，脱乙酰度为70 100%，所述水杨酸-g-壳寡糖接枝物中壳寡糖链上的部分自由氨基被水杨酰基取代，氨基取代度为1 80%。本专利技术还提供了一种水杨酸-g-壳寡糖接枝物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为选取分子量为1 100kDa、脱乙酰度为 70 100%的壳寡糖，用水溶解，在5 95。C加入用有机溶剂溶解的水 杨酸和碳二亚胺的溶液，在5 95。C反应2 80小时，反应液经分离 纯化得结构如通式(I)所示的水杨酸-g-壳寡糖接枝物；所述的有机溶剂能溶解水杨酸和碳二亚胺，也能与溶解壳寡糖的 溶剂互溶，可以是乙醇、乙腈等，优选乙醇。本专利技术所述的反应物投料物质的量比壳寡糖糖元2位上自由氨 基数水杨酸碳二亚胺为1:0.01-1:1-20。所述的分离纯化可采取如下步骤反应液经透析纯化，透析后的 溶液冷冻干燥得到水杨酸-g-壳寡糖接枝物粗品，将水杨酸-g-壳寡糖 接枝物粗品溶于水中，超声处理，离心，取上清液冷冻干燥得到水杨 酸-g-壳寡糖接枝物纯品。所述的透析采用膜截留分子量为3500的透 析膜，所述的超声处理采用探头超声。本专利技术所述的壳寡糖可按照如下方法制备:选取脱乙酰度为70 1000%的壳聚糖，在40-60"C和pH4. 0-6.0条件下，按纤维素酶与壳 聚糖比例0.1-5:100 (w/w)加入纤维素酶，降解壳聚糖，以粘度法 控制壳聚糖的降解程度，所得壳聚糖的降解液，经过滤除去杂质，选 择合适的超滤膜超滤分级，超滤液冷冻干燥，得所述的壳寡糖。进一步，在40-6(TC和pH4. 0-6.0条件下，最好先通过搅拌使壳聚糖充分溶胀，然后加入纤维素酶进行降解反应。与现有技术相比，本专利技术的有益之处主要体现在a) 本专利技术选用分子量为1 100kDa、理化性质相对稳定的壳寡糖 作为原料，研究表明，分子量小于200kDa的壳寡糖，具备在较高pH 环境下的良好水溶性，且细胞毒性随分子量的下降而显著降低。因此， 本专利技术制备得到的水杨酸-g-壳寡糖接枝物，以向水性化合物水杨酸 为疏水性部分，以壳寡糖为亲水性部分，在水性介质中，能通过自聚 集形成水杨酸-g-壳寡糖胶团，可作为水难溶性药物(如一些抗癌药 物)的载体，将大大丰富给药手段、提高疗效。b) 本专利技术所述水杨酸-g-壳寡糖接枝物的合成方法简单，后处理 容易。(四) 附图说明图1是实施例1制得的壳寡糖的'H-NMR谱图。 图2是水杨酸的iH-NMR谱图。图3是实施例1制得的水杨酸-g-壳寡糖的^-NMR谱图。(五) 具体实施例方式下面以具体实施例来对本专利技术的技术方案作进一歩的说明，但本专利技术的保护范围不限于此 实施例1(1)壳寡糖的制备取市售分子量为550 kDa的壳聚糖(70%脱乙酰度)，在55。C和 pH5.0条件下搅拌2小时，使壳聚糖充分溶涨后，按纤维素酶与壳聚 糖比例0.5: 100 (w/V)加入纤维素酶(上海伯奥生物科技有限公司 生产)，降解壳聚糖。以粘度法控制壳聚糖的降解程度。所得壳聚糖 的降解液，经过滤除去杂质，使用分子量为10kDa和30kDa的超滤膜 进行超滤分级。取分子量介于10kDa和30kDa的超滤液冷冻干燥，得 脱乙酰度为70%、分子量18.0 kDa的壳寡糖。(2)水杨酸-g-壳寡糖接枝物的制备精密称取0.2756g碳二亚胺(EDC)和0.0397g水杨酸(Salicycle acid， SA)置于3ml的无水乙醇中(A液)，然后精密称取0.1g的壳 寡糖(CSO)置于6ml的蒸馏水(DW)中(B液)，在25"时，将 A液滴加到B液中，25'C下反应53hr。冷却后，转入透析袋(MWCO=3500)透析24小时后，预冻，冻干本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物，其结构通式如下：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ＝＊＊＊所述水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物通过壳寡糖和水杨酸接枝聚合得到，所述壳寡糖的分子量为１～１００ｋＤａ，脱乙酰度为７０～１００％，所述水杨酸－ｇ－壳寡糖接枝物中壳寡糖链上的部分氨基被水杨酰基取代，氨基取代度为１～８０％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡富强，魏晓红，袁弘，杜永忠，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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