本发明专利技术涉及一组芳基脲在治疗ｒａｆ所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。
技术介绍
p21ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突变正常形式的ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号传导级联中的关键元素(Avruch等，Trends Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化学上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，GTP结合活性态与GDP结合静息态之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，该蛋白质下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变体的细胞癌性生长(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，通过抑制raf激酶信号通路来抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可使转化细胞回复到正常的生长表型(参见Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，(自然，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。专利技术概述本专利技术提供作为raf激酶抑制剂的化合物。由于该酶是p21ras的下游效应物，本专利技术抑制剂可用于药物组合物，按指示用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，例如鼠，实质癌，因为这些癌症的发展都依赖于ras蛋白信号传导级联，因而易于通过中断级联(例如通过抑制raf激酶)得到治疗。所以，本专利技术化合物可用于治疗诸如恶性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质癌。所以，本专利技术提供统称芳基脲的化合物，包括芳基和杂芳基类似物，它们可抑制raf路径。本专利技术还提供治疗人或动物raf介导的疾病的方法。因此，本专利技术涉及抑制raf激酶的化合物，乙基用于治疗raf激酶介导的癌细胞升至的化合物、组合物和非法，其中包括给予通式I化合物或其药学上认可的盐A-D-B (I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，A是通式为-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基团，其中L是一个5-6元环，直接与D相连，L1是一个至少5元的含取代环，M是至少一个原子的桥连基，q是整数1-3；环L和L1各含有0-4个氮、氧或硫，B是取代或非取代，至多三环的30碳以下芳基或杂芳基，其中至少一个6元环与D直接相连并含有0-4个氮、氧或硫，其中L1被至少一个选自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，Ry是氢，或24碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可卤代或至全卤代，Rz是氢，或30碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基或另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子，并可卤代；Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是a)各自为氢，30碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基和另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或-OSi(Rf)3，Rf是氢或24碳以下的碳骨架基团取代，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基和另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或b)Ra和Rb共同形成一个5-7元的杂环，含1-3个选自N，S和O的杂原子，或是一个5-7元的取代杂环，含1-3个选自N，S和O的杂原子，并被卤素、羟基或另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二价亚烷基或C1-5二价取代亚烷基，它与L连接成一个至少5元的环，C1-5二价取代亚烷基的取代基选自卤素、羟基和24碳以下的碳骨架基团，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；其中的B被取代，L被取代，或L1被进一步取代，取代基选自卤素，全卤代，和Wn，n是0-3；W各选自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基团，该基团可含N，S和O的杂原子并可被一取代或多取代，取代基选自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和卤代或至全卤代；每个R7各选自H或24碳以下的碳骨架基团，可含N，S和O的杂原子并可被卤代，Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是卤素；Ar是5或6元的芳香结构，含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子，可被卤代或至全卤代，或被Zn1取代，n1是0至3，每个Z各自选自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和24碳以下的碳骨架基团，可含N，S和O的杂原子并可被卤一取代或多取代，取代基选自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，R7如前所述。通式I中，合适的杂芳基B包括但不限于5-12个碳原子的芳香环或一至三环的环系统，其中至少一个是芳香性的，其中一个或多个环内的一个或多个，例如1-4个碳原子可被氧、氮或硫原子取代。每个环一般含3-7个原子。例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-二唑-4-或-5-基，1，2，4-二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，3，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式如下的化合物或其药学上认可的盐： Ａ－Ｄ－Ｂ （Ⅰ） 其中，Ｄ是－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－， Ａ是通式为－Ｌ－（Ｍ－Ｌ↑［１］）↓［ｑ］的４０碳以下含取代基团，其中Ｌ是一个５－６元环，直接与Ｄ相连，Ｌ↑［１］是一个至少５元的含取代环，Ｍ是至少一个原子的桥连基，ｑ是整数１－３；环Ｌ和Ｌ↑［１］各含有０－４个氮、氧或硫， Ｂ是取代或非取代，至多三环的３０碳以下芳基或杂芳基，其中至少一个６元环与Ｄ直接相连并含有０－４个氮、氧或硫， 其中Ｌ↑［１］被至少一个选自－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｘ］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ｘ］和－Ｃ（ＮＲ↓［ｙ］）Ｒ↓［ｚ］的取代基取代， Ｒ↓［ｙ］是氢，或２４碳以下的碳骨架基团，可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子，可卤代或至全卤代， Ｒ↓［ｚ］是氢，或３０碳以下的碳骨架基团，可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子，可被卤素、羟基或另外的２４碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子，并可卤代； Ｒ↓［ｘ］是Ｒ↓［ｚ］或ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］，其中的Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］是 ａ）各自为氢， ３０碳以下的碳骨架基团，可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子，可被卤素、羟基和另外的２４碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子并可被卤代；或 －ＯＳｉ（Ｒ↓［ｆ］）↓［３］，Ｒ↓［ｆ］是氢或２４碳以下的碳骨架基团取代，可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子，可被卤素、羟基和另外的２４碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子并可被卤代；或 ｂ）Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］共同形成一个５－７元的杂环，含１－３个选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子，或是一个５－７元的取代杂环，含１－３个选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子，并被卤素、羟基或另外的２４碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子并可被卤代；或 ｃ）Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］其中之一是－Ｃ（Ｏ）－，Ｃ↓［１－５］二价亚烷基或Ｃ↓［１－５］二价取代亚烷基，它与Ｌ连接成一个至少５元的环，Ｃ↓［１－５］二价取代亚烷基的取代基选自卤素、羟基和２４碳以下的碳骨架基团，该取代基可含选自Ｎ，Ｓ和Ｏ的杂原子并可被卤代； 其中的Ｂ被取代，Ｌ被取代，或Ｌ↑［１］被进一步取代，取代基选自卤素，全卤代，和Ｗｎ，ｎ是０－３； Ｗ各选自－ＣＮ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［７］，－ＮＯ↓［２］，－ＯＲ↑［７］－，－ＳＲ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：B里德，J迪马，U基海尔，TB洛因格，WJ斯科特，RA史密斯，JE伍德，MK莫纳汉，R纳特罗，J雷尼克，RN西布利，
申请(专利权)人：拜尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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