糖尿病治疗药制造技术

本发明专利技术涉及一种预防和／或治疗糖尿病或糖尿病并发症用的医药，其特征为含有以右式（Ⅰ）所示化合物及药理学上可被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组选出的物质做为有效成分，（式中，Ｘ表示主链的原子数为２至５的连结基（该连结基也可以具有取代基），Ａ表示氢原子或乙酰基，Ｅ表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Ｚ表示除式－Ｏ－Ａ（式中Ａ是与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中Ｘ及Ｅ是与上述定义相同）所示基以外，还可以具有取代基的芳烃或、为除式－Ｏ－Ａ（式中Ａ是与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中Ｘ及Ｅ是与上述定义相同）所示基以外，还可以具有取代基的杂芳烃）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的医药。
技术介绍
糖尿病被认为是由于某种原因使糖代谢异常，导致高血糖，以该高血糖为原因而引起各种并发症的疾病。所以很明显地控制血糖血对治疗糖尿病是重要的。现今为改善血糖值，使用胰岛素制剂、双胍是药、磺酰脲类制剂、噻唑烷二酮类制剂等。然而，胰岛素制剂，其给药方法较难、双胍制剂虽在最近渐被重视，但由于容易引起乳酸酸中毒，所以仍有难以使用的问题。另外，磺酰脲制剂会让分泌胰岛素的胰脏的胰岛β细胞有负担，所以不适于长期使用。噻唑烷二酮类药剂是唯一可以改善胰岛素抵抗性的药剂，但也有很多病人对该药剂没有反应，还有增强体重等问题。因此，现今所用的降血糖剂做为糖尿病的治疗药仍不充分。IKK-β(1κB激酶β或IκB激酶2)是一种被称为丝氨酸-苏氨酸激酶的蛋白质激酶的一种，已知与NF-κB的活化有关，近年来已有人表示受到磷酸化被活化的IKK-β与胰岛素抵抗性有极密切关连。即，若CD36受体结合血中的游离脂肪酸，PKC-θ(蛋白质激酶C-θ)会被活化，其会进而活化IKK-β，被活化的IKK-β磷酸化IRS-1(胰岛素受体基质-1，Insulin receptor substrate-1)而抑制自胰岛素受体的讯息传达。实际上亦有报告指出，对显示胰岛素抵抗性的小鼠以高用量投予做为IKK-β的选择抑制剂为人所知的阿司匹林或水杨酸，可改善胰岛素抵抗性(Journal of Clinical Investigation，美国，2001年，第108卷，第3号，p.437-446；Science，美国，2001年，第293卷，p.1673-1677)，但是阿司匹林或水杨酸做为改善胰岛素抵抗性的药剂其作用仍不够。另一方面，N-取代水杨酰胺衍生物，尤其是N-苯基水杨酰胺衍生物在美国专利第4358443号说明书中记载做为植物生长抑制剂，做为医药则在欧洲专利第0221211号说明书，特开昭62-99329号公报和美国专利第6117859号说明书中有做为抗炎剂的记载。另外，在国际公开第99/65499号公报，国际公开第02/49632号，及国际公开第02/076918号公报中是做为NF-κB抑制剂，在国际公开第02/051397号公报中是做为细胞因子产生抑制剂被公开。
技术实现思路
本专利技术的课题在于提供可通过特异性地抑制IKK-β，以改善胰岛素抵抗性的药剂。本专利技术人等为解决上述课题，通过利用计算机的分子设计技术，实施了IKK-β选择性抑制剂的探索。自PDB(蛋白质数据库，Protein Data Bank)中登记有结构的蛋白质激酶，选择出与IKK-β的相同性高度贴切的酶，以其为模型，用同源仿真法(HomologyModeling)，构筑IKK-β的立体结构模型，使用药物分子与蛋白质的结合样式的自动探讨程序，分析阿司匹林对IKK-β的ATP结合领域的结合样式与特征性的分子间的相互作用。根据其结果，使用根据配位体的蛋白质立体结构的化合物三维数据库自动检索程序，从Sigma-Aldrich公司，Aldrich公司、Maybridge公司、Specsy公司、Bionet公司、Labotest公司、Lancaster公司、Tocris公司、东京化成、和光纯药等所市贩的化合物数据库中所登记的化合物中，通过虚拟筛选(virtual screening)，选出可以做为IKK-β的特异性抑制剂的化合物。再进行使其最适当化的分子设计，自那里购入或合成可以做为候补化合物被选出的羟芳基衍生物，研究这些改善胰岛素抵抗性的作用，结果发现N-取代水杨酰胺衍生物，尤其是N-芳基水杨酰胺衍生物具有极强的改善胰岛素抵抗性作用。本专利技术是基于上述知识完成的。即，本专利技术是(1)提供含以下式(I)所示化合物及药理学上可被容许的盐，以及这些的水合物及溶剂合物所构成组选出的物质做为有效成份的预防和/或治疗糖尿病的医药， (式中，X表示主链的原子数为2至5的连结基(该连结基也可以具有取代基)，A表示氢原子或乙酰基，E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Z表示除式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是与上述定义相同)所表示基以外，还可以具有取代基的芳烃或以式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是与上述定义相同)所表示基以外，还可以具有取代基的杂芳烃)。另外，本专利技术可提供含有上述物质做为有效成份的预防和/或治疗糖尿病合并症的医药。本专利技术的合适医药有(2)含由X为由以下连结基组α选出的基(该基也可以具有取代基)的化合物及药理学上被容许的其盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成的组中选出的物质作为有效成份的上述药物，〔连结基组α〕下式 (式中左侧的结合键为结合于环Z、右侧的结合键结合于E)(3)含有由X为下式 (式中左侧结合键为结合于环Z、右侧结合键为结合于E)所表示基(该基也可以具有取代基)的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分的上述药物，(4)含有由A为氢原子的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分的上述药物，(5)含有由环Z为C6～C10的芳烃〔该芳烃是除以式-O-A(式中A与式(I)中的定义相同)及式-X-E(式中X及E与式(I)中的定义相同)所表示基的外，还可具有取代基〕、或5～13员环的杂芳烃〔该杂芳烃是除以式-O-A(式中A是与式(I)中的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与式(I)的定义相同)所表示基以外，还可具有取代基〕的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分的上述药物，(6)含有由环Z为从以下环组β〔环组β〕苯环、萘环、噻吩环、吡啶环、吲哚环、喹喔啉环及咔唑环选出的环(该环是以式-O-A(式中A是与式(I)中的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与式(I)中的定义相同)所表示基的外，还可具有取代基)的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所组成组中选出的物质作为有效成分的上述药物，(7)含有由环Z为以式-O-A(式中A是与式(I)中的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与式(I)中的定义相同)所表示基以外、还可以具有取代基的苯环的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分的上述药物，(8)含有由环Z为以式-O-A(式中A是与式(I)中的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与式(I)中的定义相同)所表示基以外、还可以具有卤素原子的苯环的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分的上述药物，(9)含有由环Z为以式-O-A(式中A是与式(I)中的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与式(I)中的定义相同)所表示基以外、还可以具有取代基的萘环的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组中选出的物质为有效成分的上述药物，(10)含有由E为可具有取代基的C6～C10芳基或可具有取代基的5～13员的杂芳基的化合物及药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防和／或治疗糖尿病或糖尿病并发症用的医药，其特征为含有以下式（Ⅰ）所示化合物及药理学上可被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组选出的物质做为有效成份，＊＊＊（Ⅰ）（式中，Ｘ表示主链的原子数为２ 至５的连结基（该连结基也可以具有取代基），Ａ表示氢原子或乙酰基，Ｅ表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Ｚ表示除式－Ｏ－Ａ（式中Ａ是与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中Ｘ及Ｅ是与上述定义相同）所示基以外，还可 以具有取代基的芳烃或、为除式－Ｏ－Ａ（式中Ａ是与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中Ｘ及Ｅ是与上述定义相同）所示基以外，还可以具有取代基的杂芳烃）。

【技术特征摘要】
JP 2002-6-5 164524/20021.一种预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症用的医药，其特征为含有以下式(I)所示化合物及药理学上可被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成组选出的物质做为有效成份， (式中，X表示主链的原子数为2至5的连结基(该连结基也可以具有取代基)，A表示氢原子或乙酰基，E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Z表示除式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是与上述定义相同)所示基以外，还可以具有取代基的芳烃或、为除式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是与上述定义相同)所示基以外，还可以具有取代基的杂芳烃)。2.如权利要求1所述的医药，其中X为由以下连结基组α所选出的基(该基也可以具有取代基)，〔连结基组α〕 (式中左侧的结合键结合于环Z、右侧的结合键结合于E)。3.如权利要求2所述的医药，其中X为以下式 (式中左侧结合键结合于环Z、右侧结合键结合于E)所示基(该基也可以具有取代基)。4.如权利要求1至3中任一项所述的医药，其中A为氢原子。5.如权利要求1至4中任一项所述的医药，其中环Z为C6～C10的芳烃〔该芳烃除以式-O-A(式中A是与式(I)中的定义相同)及式-X-E(式中X与E是与式I中的定义相同)所示基的外，还可以具有取代基〕、或5～13员的杂芳烃〔该杂芳烃除以式-O-A(式中A是与式(1)中的定义相同...

【专利技术属性】
技术研发人员：武藤进，板井昭子，
申请(专利权)人：株式会社医药分子设计研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]