本发明专利技术涉及具有通式(I)的螺-2-羟基吲哚化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中k、j、Q、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c和R3d均如本文所定义；其可用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或疾病状态，例如疼痛。本发明专利技术还公开了包含该化合物的医药组合物，以及该化合物的制备与应用方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及螺-吲哚酮化合物。具体地，本专利技术涉及作为钠通道阻断剂，并因此可用于治疗诸如疼痛的钠通道所介导的疾病或疾病状态，以及其它与钠通道的介导相关的疾病和疾病状态的螺-吲哚酮化合物。
技术介绍
电压门控钠通道，即在神经、肌肉及其它电兴奋细胞中产生动作电位的跨膜蛋白， 是正常感觉、情感、思考及动作所必需的成分(Catteral 1, W. A.，Nature (2001), Vol.409, pp. 988-990)。这些通道由经高度加工的α-亚基结合辅助的β-亚基组成。形成孔的 α -亚基对于通道功能已经足够，但通道门控的动力学与电压依赖性部份通过β -亚基修饰(Goldin et al. , Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368) 每一 α-亚基含有四个同源结构域I至IV，每一结构域具有六个预测的跨膜片段。钠通道的α-亚基的相对分子量为沈0，000，该α-亚基形成离子传导孔并含有调节钠离子传导的电压传感器。电生理记录、 生化纯化及分子克隆已鉴定了十种不同的钠通道α-亚基与四种β-亚基(Yu，F. H., et al.，Sci. STKE (2004)，253 ；and Yu, F. H.，et al.，Neurosci. (2003)，20 :7577-85)。钠通道的特征包括当跨兴奋细胞质膜的电压去极化时的快速活化与失效(电压依赖的门控)，以及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔的有效及选择性传导(Sato，C.， et al. , Nature (2001), 409 1047-1051) 0在负的或超极化膜电位下，钠通道关闭。膜去极化后，钠通道快速开启，然后失效。通道仅在开启状态传导电流，且一旦失效，则在其能够再度开启之前须返回静止态，该静止态为膜超极化所偏爱。不同的钠通道亚型在其活化与失效的电压范围以及其活化与失效动力学方面不同。钠通道家族的蛋白已被广泛研究且显示涉及许多重要的身体机能。该领域中的研究已鉴定了导致通道功能和活性的主要改变的α -亚基变体，所述主要改变能够最终造成主要的病理生理学疾病状态。就功能而言，该家族的蛋白被视为治疗性介入的主要点。 NavL 1 与 NavL 2 在脑中高度表达(Raymond, C. K.，et al.，J. Biol. Chem. (2004)，279 (44) 46234-41)，且对正常脑功能很重要。人类中NavL 1与NavL 2的突变导致严重癫痫状态且在某些情况下造成智力下降(Rhodes，Τ. H.，et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004)， 101 (30) :11147-52 ；Kamiya, K.，etal.，J.Biol. Chem. (2004),24(11) :2690-8 ；Pereira, S.，et al. , Neurology(2004),63(1) :191-2) 0因此这两个通道已被认为是治疗癫痫的经证实的靶点(参见公布的PCT专利公开第WO 01/38564号)。NavL 3在全身广泛表达(Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)。已经证明其在大鼠神经系统受损后在背角感觉神经元中上调节(Hains, B. D.，etal.，J. Neurosci. (2003)， 23(26) :8881-92)。许多该领域的专家已经将NavL 3视为疼痛治疗的适当靶点(Lai, J.， et al, Curr. Opin. Neurobiol. (2003)， (3) :291-72003 ；Wood，J. N. ，et al. ，J. Neurobiol. (2004),61(1) 55-71 ； Chung, J. Μ. , et al. ,Novartis Found Symp. (2004) ,261 :19-27 ；讨论 27-31,47-54)。NavL 4的表达基本上限于肌肉(Raymond，C. K.，et al.，op. cit.)。已经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深刻的影响(Tamaoka，Α.，Intern. Med. (2003)，(9) :769-70)。因此，该通道能够被视为治疗异常肌肉收缩性、痉挛或麻痹的靶点。心脏钠通道NavL 5主要在心室与心房中表达(Raymond, C. K.，etal.，op. cit.)， 且能够在窦房结、心室结中发现并可能在Purkinje细胞中发现。心脏动作电位的快速上升与经过心脏组织的快速脉冲传导是因为NavL 5的开启。因此，NavL 5对心律失常的发生起重要作用。人NavL 5的突变导致多发性心律失常综合征，例如包括长QT3 (LQT3)、Brugada 综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性原因不明夜间猝死综合征(SUNDS)及突发性婴儿猝死综合征(SIDS) (Liu, H.，et al.，Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3 (3) 173-9)。钠通道阻断剂疗法已被广泛地用于治疗心律失常。于1914年发现的第一种抗心律失常药物奎尼定丁被归类为钠通道阻断剂。NavL 6编码在整个中枢及周围神经系统中发现且聚集在神经轴突的Ranvier结中的大量、广泛分布的电压门控钠通道(Caldwell, J. H.，etal.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000)，97 (10) 5616-20)。虽然尚未在人中检测到突变，但认为NavL 6在与多发性硬化有关的综合征表现中起作用，且被认为是治疗此疾病的靶点(Craner，Μ. J.，et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004)，101 (21) :8168_73)。NavL 7 最初克隆自嗜铬细胞瘤 PC12 细胞系(Toledo-Aral，J. J. , et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997)，94 1527-1532)。其以高水平存在于小直径神经元的生长锥细胞中，提示其可能在感受伤害信息的传输中起作用。这一点已经受到本领域专家的挑战， 因为NavL 7也在与自主系统相关的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.，et al.，EMBO J. (1995)，14(6) :1084-90)，且因此被暗示涉及自主过程。通过NavL 7无效突变的产生证明了自主功能中的隐含作用；删除所有感觉和交感神经元中的NavL 7造成致死性围产期表型(Nassar, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2004), 101 (34) :12706_11)。相反，通过删除主要感受伤害的感觉神经元的亚组中的NavL 7表达证明了其在疼痛机制中起作用 (Nassar, et al.，op. cit. )。NavL 7阻断剂在神经元亚组中活跃的更多支持来自以下发现已经显示原发性红斑肢痛和家族性直肠疼痛这两种人类遗传性疼痛疾病状态被定位到 NavL 7 (Yang, Y. , et al, J. Med. Genet. (20本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．通式（Ｉ）化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：ｊ与ｋ各自独立为０、１、２或３；Ｑ为－Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｍ－（其中ｍ为０、１或２）、－ＣＦ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－或－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－；Ｒ１ａ为氢或－ＯＲ５；Ｒ１为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ５、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒ５（其中ｍ为０、１或２）、－Ｒ８－ＯＲ５、－Ｒ８－ＣＮ、－Ｒ９－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２或－Ｒ９－Ｏ－Ｒ９－ＯＲ５；或Ｒ１为被－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７取代的芳烷基，其中：Ｒ６为氢、烷基、芳基或芳烷基；且Ｒ７为氢、烷基、卤代烷基、－Ｒ９－ＣＮ、－Ｒ９－ＯＲ５、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；或Ｒ６和Ｒ７与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；且其中Ｒ６和Ｒ７的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、－Ｒ８－ＣＮ、－Ｒ８－ＯＲ５、杂环基及杂芳基的取代基取代；或Ｒ１为任选地被一个或多个选自－Ｒ８－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基的取代基取代的芳烷基；或Ｒ１为－Ｒ９－Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１或－Ｒ９－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１，其中：每一Ｒ１０为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；每一Ｒ１１为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｒ９－ＯＲ５或－Ｒ９－ＣＮ；Ｒ１２为氢、烷基、芳基、芳烷基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ５；且其中Ｒ１０与Ｒ１１的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、－Ｒ８－ＣＮ、－Ｒ８－ＯＲ５、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、杂环基及杂芳基的取代基取代；或Ｒ１为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳烷基任选地被一个或多个选自酮基、烷基、卤素、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、－Ｒ８－ＯＲ５、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－Ｒ８－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｒ８－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｒ８－Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（其中ｍ为０、１或２）、－Ｒ８－ＣＮ或－Ｒ８－ＮＯ２的取代基取代；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及Ｒ２ｄ各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、－Ｒ８－ＣＮ、－Ｒ８－ＮＯ２、－Ｒ８－ＯＲ５、－Ｒ８－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、－ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｓ）Ｒ４、－Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、－Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｒ８－Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５及－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５，其中ｍ各自独立为０、１或２，且ｎ各自独立为１或２；且其中Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及Ｒ２ｄ的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、－Ｒ８－ＣＮ、－Ｒ８－ＮＯ２、－Ｒ８－ＯＲ５、－Ｒ８－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、－Ｒ８－Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｒ８－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、－Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４及－Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４的取代基取代，其中ｍ各自独立为０、１或２，且ｎ各自独立为１或２；或Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：麦克海里·乔威夫，苏鲁旦·乔德亨瑞，罗伯特·法瑟，傅建民，雷杰德·坎柏，侯端杰，刘世峰，玛瑞·赛德·巴哈萨德，歇吉瑞·史瑞威多，孙绍毅，孙建宇，娜贾司瑞·恰卡，谢瀚霄，凡德娜·瑞娜，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：CA
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