抗血管生成的方法技术

抑制由血管生成因子诱导的细胞增殖、细胞迁移或管状结构形成的方法。该方法包括向有此需要的个体给药有效量的如下结构所示的化合物：其中Ａ是Ｈ或（见图（ａ）），其中ｎ是０、１、２或３；Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］及Ａｒ↓［３］各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］各自独立地为Ｒ、硝基、卤素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲＲ′、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨＯ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ＝ＮＯＲ，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一同、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一同或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一同为Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ，其中Ｒ和Ｒ′各自独立地为Ｈ、烷基、芳基、杂芳基、环基或杂环基；并且ｍ是０、１、２、３、４、５或６。

【技术实现步骤摘要】
抗血管生成的方法相关申请本申请是于2002年5月16日提交的第10/147,445号美国申请的部分继续申请。本申请要求第10/147,445号美国申请以及于2002年3月19日提交的第60/368,892号美国临时申请的优先权。
技术介绍
当组织中的细胞被剥夺氧气时，它们会释放血管生成因子，如血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)及碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)。这些血管生成因子能吸引附近的内皮细胞，并刺激它们增殖、迁移、并形成新的血管。这就是所谓的血管生成过程，其在健康的体内发生，以治愈伤口并在伤害过后使血流重新流向组织。在许多疾病状态下身体会失去控制血管生成的能力。血管的过度生成可由某些病理状况所触发，如癌症、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、以及银屑病。血管过度生成的结果是，新的血管供给患病组织并破坏正常组织。在癌症的情况下，新的血管使肿瘤细胞能够脱离进入循环并留存于其他器官中。与血管过度生成相关的疾病包括癌症(实体瘤或血液瘤)、心血管疾病(如动脉粥样硬化)、慢性炎症(如类风湿性关节炎或局限性肠炎)、糖尿病(如糖尿病性视网膜病变)、银屑病、子宫内膜异位症、以及肥胖症。参见例如Pharmacological Reviews 52237-268，2001。
技术实现思路
本专利技术基于出人意料的发现，即一组稠合的吡唑基化合物能有效地抑制由血管生成因子刺激的细胞增殖、细胞迁移以及管状结构形成(tubeformation)。因此，本专利技术的一个方面涉及抑制血管生成因子诱导的细胞增殖、血管生成因子诱导的细胞迁移或血管生成因子诱导的管状结构形成的方法。该方法包括向有此需要的个体给药有效量的如下式所示的化合物 其中A是H或 其中n是0、1、2或3；Ar1、Ar2及Ar3各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)或嘧啶基；并且R1、R2、R3、R4、R5及R6各自独立地为R、硝基、卤素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR、或者R1和R2一同、R3和R4一同或R5和R6一同为O(CH2)mO，其中R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环基(cyclyl)或杂环基；并且m是0、1、2、3、4、5或6。应注意的是，当稠合的吡唑基化合物中有一个或多个R或(CH2)m部分时，该R或(CH2)m部分可以相同或不同。血管生成因子可以是VEGF或bFGF。参考上式，该化合物的子集特征为Ar1是苯基或噻吩基、Ar2是5’-呋喃基或者Ar3是苯基。而且，当Ar2是5’-呋喃基时，R3与R4之一可为H，另一个可为CH2OH。在一些具体实施方案中，该CH2OH基团是在呋喃基的2位进行取代。下列所示为用以实施上述方法的示例性化合物 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链的烃。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基。术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳二环、14-碳三环的芳环体系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基以及蒽基。术语“杂芳基”是指芳香性的具有1-3个杂原子的5-8元单环、具有1-6个杂原子的8-12元二环或具有1-9个杂原子的11-14元三环体系，所述杂原子选自O、N或S(例如，若是单环、二环或三环则分别具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基或furanyl、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。术语“环基”是指具有3至12个碳原子、优选为3至8个碳原子、更优选为3至6个碳原子的饱和或部分未饱和的环烃基。环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基及环辛基。术语“杂环基”是指非芳香性的具有1-3个杂原子的5-8元单环、具有1-6个杂原子的8-12元二环或具有1-9个杂原子的11-14元三环体系，所述杂原子选自O、N或S(例如，若是单环、二环或三环则分别具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己基(dioxanyl)、吗啉基、四氢呋喃等。本文所提到的烷基、芳基、杂芳基、环基及杂环基同时包括被取代及未被取代的部分。取代基的实例包括但不限于卤代、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、酰氨基、羧基(carboxy)、链烷磺酰基、烷基羰基、脲基、氨基甲酰基、羧基(carboxyl)、硫脲基、氰硫基、亚磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基以及杂环基，其中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基以及杂环基可进一步被取代。上述的稠合吡唑基化合物可为化合物其自身，以及其可应用的盐和前药(prodrug)。例如，该盐可通过稠合吡唑基化合物上的荷负电的取代基(如羧酸根)与阳离子反应形成。适宜的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子以及铵阳离子如四甲基铵离子。同样地，荷正电的取代基(如氨基)可与荷负电的抗衡离子成盐。适宜的抗衡离子包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根或乙酸根离子。前药的实例包括酯类和其他药物学可接受的衍生物，其在向个体给药时能够提供上述稠合吡唑基化合物。本专利技术的其他特征、目的及益处将通过实施例及权利要求书加以清楚地说明。具体实施例方式本专利技术公开用于抑制血管生成因子诱导的细胞增殖、血管生成因子诱导的细胞迁移或血管生成因子诱导的管状结构形成的方法。该方法包括向有此需要的个体给药有效量的稠合吡唑基化合物。“有效量”被定义为在向有此需要的个体给药时要为该个体带来上述效果所需要的稠合吡唑基化合物的量。如本领域技术人员所知，该有效量可根据效果的类型、给药途径、赋形剂的应用以及与其他治疗手段合用的可能性而变化。稠合吡唑基化合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药或植入型储库制剂(implanted reservior)给药以实现本专利技术的方法。此处所用的术语“非胃肠道”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输液技术。口服给药组合物可为任何口服可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊、乳剂及含水的混悬剂、分散剂及溶液。片剂通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也通常被加入至片剂中。对以胶囊形式口服给药而言，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给药含水的混悬剂或乳剂时，活性成分可混悬或溶解于与乳化剂或助悬剂相结合的油相中。若需要的话，可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。无菌可注射组合物(如含水的或含油的混悬剂)可应用适宜的分散剂或润湿剂(如吐温80)及助悬剂根据本领域技术人员所知的技术配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1，3-丁二醇中的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式所示的化合物在制备用于抑制由血管生成因子诱导的细胞增殖的药物中的应用：　　　　＊＊＊，　　　　其中Ａ是Ｈ或＊＊＊，其中ｎ是０、１、２或３；　　　　Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［２］及Ａｒ↓［３］各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］各自独立地为Ｒ、硝基、卤素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲＲ’、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＮ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨＯ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ＝ＮＯＲ，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一同、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一同或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一同为Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ，其中Ｒ和Ｒ’各自独立地为Ｈ、烷基、芳基、杂芳基、环基或杂环基；并且ｍ是０、１、２、３、４、５或６。

【技术特征摘要】
US 2004-8-30 10/930,0651.如下式所示的化合物在制备用于抑制由血管生成因子诱导的细胞增殖的药物中的应用 其中A是H或 其中n是0、1、2或3；Ar1、Ar2及Ar3各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；R1、R2、R3、R4、R5及R6各自独立地为R、硝基、卤素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR，或者R1和R2一同、R3和R4一同或R5和R6一同为O(CH2)mO，其中R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环基或杂环基；并且m是0、1、2、3、4、5或6。2.如权利要求1所述的应用，其中所述的血管生成因子是血管内皮生长因子。3.如权利要求1所述的应用，其中所述的血管生成因子是碱性成纤维细胞生长因子。4.如权利要求1所述的应用，其中Ar3是苯基。5.如权利要求4所述的应用，其中Ar2是5’-呋喃基。6.如权利要求5所述的应用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位处被取代。7.如权利要求6所述的应用，其中Ar1是苯基。8.如权利要求7所述的应用，其中所有R1都是烷基或卤素，并且所有R2、R5及R6都是H。9.如权利要求6所述的应用，其中Ar1是噻吩基。10.如权利要求6所述的应用，其中所述的血管生成因子是血管内皮生长因子或碱性成纤维细胞生长因子。11.如权利要求1所述的应用，其中Ar2是5’-呋喃基。12.如权利要求11所述的应用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位处被取代。13.如权利要求12所述的应用，其中所述的血管生成因子是血管内皮生长因子或碱性成纤维细胞生长因子。14.如下式所示的化合物在制备用于抑制由血管生成因子诱导的细胞迁移的药物中的应用 其中A是H或 其中n是0、1、2或3；Ar1、Ar2及Ar3各自独立地为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；R1、R2、R3、R4、R5及R6各自独立地为R、硝基、卤素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR，或者R1和R2一同、R3和R4一同或R5和R6一同为O(CH2)mO，其中R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环基或杂环基；并且m是0、1、2、3、4、5或6。15.如权利要求14所述的应用，其中所述的血管生成因子是血管内皮生长因子。16.如权利要求14所述的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓哲明，郭盛助，李芳裕，潘秀玲，顾记华，
申请(专利权)人：永信药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]