治疗性的血管生成因子及其使用方法技术

本发明专利技术提供了刺激需要血管生成的人或动物中的血管生成的方法，还提供了含有血管生成因子和药物可接受载体的组合物。在一个实施方案中，所述方法包括给人或其它动物施用治疗有效量的包含在药物可接受载体中的血管生成因子，例如多效素或ｍｉｄｋｉｎｅ蛋白。在一个实施方案中，载体包括可控释血管生成因子的控释基质，如聚合物。该聚合物是可生物降解的和／或可生物侵蚀的，优选是可生物相容的。可用于控释的聚合物包括例如聚（酯），聚（酸酐）和聚（氨基酸）。聚合物包括例如丝弹性蛋白聚（氨基酸）嵌段共聚物和聚－丙交酯－共－乙交酯。在另一个实施方案中，血管生成因子可包含在含有脂质体，如异囊型脂质体的载体中被提供。如脂质体的载体可含有能将脂质体靶向体内预定位点的靶向配体。可以给血管系统，例如心血管系统或外周血管系统施用血管生成因子。在优选的实施方案中，血管生成因子是多效素蛋白或ｍｉｄｋｉｎｅ蛋白。在另一个实施方案中，提供了刺激人或动物中的血管生成的方法，所述方法包括给人或动物施用治疗有效量的包含在药物可接受载体中的基因转移载体，所述基因转移载体能编码产生多效素或ｍｉｄｋｉｎｅ蛋白。基因转移载体可以是例如裸露的ＤＮＡ或病毒载体，并且可以例如与脂质体联合使用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及诸如多效素(pleiotrophin)的治疗性血管生成因子促进血管生成以治疗包括心血管病的多种适应症的用途。多效素(PTN)是属于肝素结合生长因子家族的分泌型生长因子，Lai等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1871113-1121(1992)。起初，多效素作为弱的促分裂原纯化自牛子宫和作为轴突突起促进剂纯化自新生大鼠的脑，Milner等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1651096-1103(1989)；Rauvala，EMBO J.，82933-2941(1989)；和Li等，科学，2501690-1694(1990)。已有人报道从人乳腺癌细胞系的条件培养液中纯化出18-kDa的肝素结合生长因子，Wellstein等，生物化学杂志，2672582-2587(1992)。已克隆和测序了人，牛和大鼠PTN的cDNA，Fang等，生物化学杂志，26725889-25897(1992)；Li等(1990)，文献同上；Lai等(1992)，文献同上；Kadomatsu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1511312-1318(1988)；Tomomura等，生物化学杂志，26510765-10770(1990)；Vrios等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，175617-624(1991)；和Li等，生物化学杂志，26726011-26016(1992)。PTN属于肝素结合蛋白质家族，该家族中包括midkine(MK)生长因子蛋白。midkine蛋白的氨基酸序列与PTN有约50％的同源性，Kadomatsu等，细胞生物学杂志，110607-616(1990)；和Kretschmer等，生长因子，599-114(1991)。在神经外胚层的发育过程中，PTN和MK蛋白似乎起着一定的作用。成年时，所述基因的生理表达仅出现在神经系统很有限的区域内，Bohlen和Kovesdi，生长因子研究进展.，3143-157(1991)。PTN可作为肿瘤中的生长因子起作用。如PCT WO 96/02257(其内容列入本文作为参考)所述，PTN的反义核苷酸已发展成为可以抑制肿瘤形成。在高度血管化的黑素瘤中，PTN的表达提高，PTN支持SW13细胞在软琼脂中生长，Wellstein等，生物化学杂志，2672582-2587(1992)。纯化自不同来源的PTN被描述成对内皮细胞和上皮细胞和成纤维细胞具有促有丝分裂活性，例见Fang等，生物化学杂志，26725889-25897(1992)；Kuo等，生物化学杂志，26518749-18752(1990)；Rauvala，EMBO J.，82933-2941(1989)；Merenmies和Rauvala，生物化学杂志.，26516721-16724(1990)；Li等.，科学，2501690-1694(1990)；和Milner等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1651096-1103(1989)。PTN显示出对牛脑毛细血管细胞具有促有丝分裂活性并在兔角膜试验中显示出血管生成活性(Courty等.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，180145-151(1991))。在体外，PTN也显示出可诱导内皮细胞的管形成，Laaroubi等，生长因子，1089-98(1994)。已在人乳腺癌样品和人乳腺癌细胞系中检测到PTN mRNA，Fang等，生物化学杂志，26725889-25897(1992)。也在致癌剂诱导的大鼠乳房肿瘤中检测到PTN，Koyama等，国家癌症学会杂志，481671-1680(1972)。还发现其它原发性人癌症和细胞系也能表达PTN，其中包括黑素瘤，头和颈的鳞状细胞癌，成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤。根据啮齿动物模型，PTN在非癌状态下受到很严格的调控，仅在脑和生殖道区域表达，Bloch等，Brain Res.Dev.Brain Res.，70267-278(1992)；和Vanderwinden等，Anat.Embryol.，(Berl)186387-406(1992)。相对于成年状态而言，PTN在胚胎发育过程中有更加广泛的表达。在脑，肺间充质，肠，肾脏和生殖道，以及骨和软骨的祖细胞中可检测到PTN(Bloch等，Brain Res.Dev.Brain Res.，70267-278(1992)；和Vanderwinden等，Anat.Embryol.，(Berl)186387-406(1992))。这表明PTN在脑发育和器官形成的过程中起着重要的生理作用。PTN已被描述为多效素，例见PCT WO 96/02257(其内容列入本文作为参考)。根据组织来源将其描述为不同的名称得自牛脑的肝素亲和调节蛋白，HARP(Courty等，细胞生物化学杂志，15F摘要.221-摘要.220(摘要)(1991)；和Biochem.Biophys.Res.Commun.，180145-151(1991))，肝素结合神经营养因子，HBNF(Kovesdi等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，172850-854(1990)和Huber等，神经化学研究，15435-439(1990))和p18(Kuo等，生物化学杂志，26518749-18752(1990))；得自大鼠脑的肝素结合生长相关分子，HB-GAM(Rauvala，EMBO J.82933-2941(1989)；和Merenmies和Rauvala，生物化学杂志.，26516721-16724(1990))；得自人胎盘和大鼠脑的肝素结合生长因子8，HBGF-8(Milner等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1651096-1103(1989))，成骨细胞特异性因子，OSF-1(Tezuka等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，173246-251(1990))和多效素PTN(Li等，科学，2501690-1694(1990))。据报道，PTN的蛋白质结构含有5个决定其三维结构的二硫键。二硫键的存在决定了蛋白质的某些特性，例如对低pH的耐受性和对还原条件的敏感性，Wellstein等，生物化学杂志，2672582-2587(1992)；和Fang等，生物化学杂志，26725889-25897(1992)。需要开发给需要血管生成疗法的患者施用治疗有效量的血管生成生长因子，如多效素的方法。尤其需要开发使用血管生成生长因子治疗局部缺血病症的治疗方法。也需要开发治疗血管病，例如心血管病的方法。还需要开发用于送递血管生成生长因子的送递系统，该系统可用于生长因子的受控送递和释放。
技术实现思路
本专利技术提供了刺激需要生成血管的人或动物的血管生成的方法。还提供了含有血管生成因子和药物可接受载体的组合物。在一个实施方案中，所述方法包括给需要血管生成疗法的人或动物施用治疗有效量的，任选包含在药物可接受载体中的血管生成因子，如多效素或midkine分子。血管生成因子可以是例如多效素或midkine蛋白。一个实施方案中的载本文档来自技高网...

【技术保护点】
刺激需要生成血管的人或动物中的血管生成的方法，所述方法包括给人或其它动物施用治疗有效量的包含在药物可接受载体中的多效素或ｍｉｄｋｉｎｅ分子。

【技术特征摘要】
US 1998-4-17 60/082,1551.刺激需要生成血管的人或动物中的血管生成的方法，所述方法包括给人或其它动物施用治疗有效量的包含在药物可接受载体中的多效素或midkine分子。2.权利要求1的方法，其中多效素或midkine分子是多效素或midkine蛋白。3.权利要求1的方法，其中载体包括可控释多效素或midkine分子的控释基质。4.权利要求3的方法，其中载体包括能将多效素或midkine分子靶向到体内预定位点的配体。5.权利要求1的方法，其中将分子施用于血管系统。6.权利要求1的方法，其中将分子施用于心血管系统。7.权利要求6的方法，其中施用治疗有效量的分子以治疗选自冠状动脉病和缺血性心脏病的病症。8.权利要求1的方法，其中将分子施用于外周血管系统。9.权利要求8的方法，其中施用治疗有效量的分子以治疗选自糖尿病性外周血管病变和外周动脉粥样硬化病的病症。10.权利要求1的方法，其中在创伤部位局部施用治疗有效量的分子以促进创伤愈合。11.权利要求10的方法，其中创伤选自溃疡，褥疮，外科手术导致的创伤和外伤导致的创伤。12.权利要求1的方法，其中给含有神经的组织局部施用治疗有效量的分子以治疗神经病。13.权利要求12的方法，其中施用治疗有效量的分子以治疗选自中风，多-梗死性痴呆和一般性脑局部缺血的病症。14.权利要求1的方法，其中给含有骨或软骨的组织局部施用治疗有效量的分子。15.权利要求14的方法，其中施用治疗有效量的分子以治疗选自骨质疏松、关节炎和关节置换或修复的病症。16.权利要求1的方法，其中分子是多效素蛋白。17.权利要求1的方法，其中分子是多效素分子，并且该多效素分子是分离自人细胞来源的多效素蛋白或其活性片断或其类似物。18.权利要求16的方法，其中所述蛋白质是在真核宿主细胞中重组产生的。19.权利要求1的方法，其中分子是midkine分子，并且该midkine分子是分离自人或动物细胞来源的midkine蛋白或其活性片断或其类似物。20.权利要求3的方法，其中控释基质包括聚合物。21.权利要求20的方法，其中聚合物包括可生物降解的或可生物侵蚀的聚合物。22.权利要求20的方法，其中聚合物选自聚(酯)，聚(酸酐)和聚(氨基酸)。23.权利要求20的方法，其中聚合物是丝弹性蛋白聚(氨基酸)嵌段共聚物。24.权利要求1的方法，其中载体包括脂质体。25.权利要求24的方法，其中脂质体含有能将脂质体靶向到体内预定位点的靶向配体。26.权利要求1的方法，其中在器官移植位点局部施用治疗有效量的分子以促进移植物移入宿...

【专利技术属性】
技术研发人员：KJ考雷，
申请(专利权)人：安乔格尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]