甘草次酸衍生物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术提供了一种新的甘草次酸衍生物，其水溶性好，吸收好，并且对血管无刺激性，可以制备成注射剂，还提供了该甘草次酸衍生物的制备方法和含有该衍生物的药物组合物、制剂。该甘草次酸衍生物对急慢性肝炎、细菌性肝炎、病毒性肝炎、脑缺血／再灌注损伤、脑外伤、心肌缺血／再灌注损伤均具有很好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及甘草次酸衍生物及其制备方法、用途和制剂。
技术介绍
甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)，属豆科植物，生长于温带及亚热带地区，主产于我国西部，作为常用中草药首载于汉代《神农本草经》。中医理论认为甘草性平、味甘，具有和中缓急、润肺、解毒、止咳、通经脉、利气血等功效，在传统中药处方中应用极其广泛，我国古代医学家喻之为“国老”。1932年，Ruzicka确定了甘草有效成分甘草酸的化学结构，从此揭开了用现代医药学研究甘草的序幕。此后的大量研究表明，甘草的主要药效成分为甘草酸和甘草次酸。甘草次酸(简称GA)，又名甘草亭酸，收载于国家药品标准中，其标准号为WS-10001-(HD-1182)-2002，为白色结晶性粉末(C30H46O6)，熔点288～297℃，不溶于水。陈晓光等研究表明GA能够抑制巴豆油诱发的小鼠耳肿胀和鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性，同时降低强致癌剂苯并芘引起的非程序DNA合成，对由苯并芘所诱发的DNA损伤有一定的保护作用陈晓光，韩锐.甘草次酸对苯并芘诱发DNA损伤及非程序DNA合成的影响.药学学报，1994，29(10)725-729。18β-甘草次酸可抑制β-葡糖苷酶(β-GD)的活性，对CCl4诱发的肝损伤具有保护作用Sang-Bum Shim，Nam-Jae Kim，Dong-Hyun Kim.β-Glucuronidase Inhibitory Activity and Hepatoprotective Effect of 18-GlycyrrhetinicAcid from the Rhizomes of Glycyrrhiza urelensis.Planta Medica，2000，66(1)40-43。黄炜等研究发现18β-GA和GL有抑制人肝癌细胞增殖和诱导其分化作用黄炜，黄济群，张东方等.18β-甘草次酸和甘草酸对人肝癌细胞增殖的抑制和诱导分化作用.中国中医药科技，2002，9(2)92-94。甘草次酸不溶于水，吸收差，并且其化学结构与皮质酮相似，具有去氧皮质酮样作用，可与盐皮质激素受体结合形成醛固酮样作用。由于醛固酮样作用过多，影响水、电解质代谢，促进水钠潴留，排钾增多，从而引起血钾降低、血压升高及浮肿等许多症状。目前文献所报道的甘草次酸钠盐或钾盐虽然能改善其溶解性，但是仍然存在钠潴留，并且有血管刺激性，不能制备成注射剂，大大限制了甘草次酸的临床应用。本专利技术人通过大量的实验研究，克服了甘草次酸的上述缺点，提供了制备简单、方便，水溶性好，吸收好，并且对血管无刺激性，毒副反应小的甘草次酸衍生物，解决了人们长期以来渴望解决的难题。
技术实现思路
本专利技术提供了式I所示的甘草次酸衍生物， 式I其中甘草次酸为18α-甘草次酸、18β-甘草次酸或它们的混合物；M为碱性氨基酸或有机碱，所述的碱性氨基酸为精氨酸、组氨酸或赖氨酸，有机碱为葡甲胺或乙二胺，优选为精氨酸、葡甲胺或乙二胺，其中精氨酸可以是L-精氨酸、D-精氨酸或D、L-精氨酸。本专利技术提供的式I所示衍生物的制备方法为在反应瓶中依次加入摩尔比为1∶1的甘草次酸和碱性氨基酸(或有机碱)、60-90％乙醇，搅拌反应2小时，减压蒸干溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯，研磨得浅黄色沉淀，过滤，减压干燥，即得。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗肝炎药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗急性肝炎药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗慢性肝炎药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗细菌性肝炎药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗病毒性肝炎药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗或预防缺血性脑中风的药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗或预防脑缺血/再灌注损伤的药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗或预防脑外伤的药物中的应用。本专利技术提供了甘草次酸衍生物在制备治疗或预防心肌缺血/再灌注损伤的药物中的应用。本专利技术还提供了含有甘草次酸衍生物的药物组合物。该药物组合物可以以药物上常规的方法制备而成。本专利技术所述的甘草次酸衍生物在用于上述任一用途时，其使用剂量为1mg～600mg/天，优选剂量为1mg～250mg，更优选剂量范围为20～200mg。本专利技术提供的化合物可以以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在，优选以注射液的形式存在。本专利技术提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。本专利技术提供的甘草次酸衍生物注射液优选采用如下方法制备称取甘草次酸衍生物，加热下溶于助溶剂中，加入缓冲剂及注射用水，调节pH至9.0～10.0，加活性炭搅拌，过滤，分装至安瓿中，115℃下灭菌，即得。本专利技术提供的甘草次酸衍生物冻干粉针剂优选采用如下方法制备称取甘草次酸衍生物，加热下溶于助溶剂中，加入缓冲剂、支撑剂及注射用水，调节pH至9.0～10.0，加活性炭搅拌，过滤，分装至安瓿中，冷冻干燥，即得。上述助溶剂为丙二醇、乙醇、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、倍他环糊精中的一种或几种；缓冲剂为磷酸盐、枸橼酸盐、氯化铵、巴比妥中的一种或几种；支撑剂为甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、PVP中的一种或几种。本专利技术提供的甘草次酸衍生物片剂包含甘草次酸衍生物、赋形剂、润滑剂，其中赋形剂为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。本专利技术提供的衍生物制备过程简单，一方面解决了甘草次酸在水中的溶解性，另一方面提高了用药的安全性，降低了刺激性及血管痉挛的发生，解决了制备注射剂的技术难题，填补了临床用药的空白。本专利技术通过下列实施方式进一步阐明本专利技术技术，但不限于此。具体实施例方式实施例1甘草次酸精氨酸的制备在反应瓶中依次加入甘草次酸2.35g(0.005mol)、L一精氨酸0.87g(0.005mol)、90％乙醇(V/V)440mL，搅拌反应2小时，减压蒸干溶剂，在残留物中加入20mL乙酸乙酯，研磨得浅黄色沉淀，过滤，减压干燥，得浅黄色固体3.0g，收率为93％。用甘草次酸为对照品进行含量测定，产品含量为99.7％。甘草次酸精氨酸显示如下物化特性性状浅黄色粉末mp183～186℃。ESI-MS m/z644([M-H]+)。元素分析％计算值(实测值)C 67.05(67.48)，H9.38(9.27)，N8.69(8.81)。分子式(C36H60N4O4)UVλmaxnm258 IR(KBr，vmax，cm-1)3172(-NH2，-OH)，1647(-C＝C-C＝O)，2949，1645，1396(-CH3，-CH2-)，1545(-C＝C-，-C＝N)。1H-NMR(DMSO，δ，ppm)0.67-1.32(s，21H，7-CH3)，5.39(s，1H，Δ12-H)，13C-NMR(DMSO，δ，ppm)38.72(C1)，26.15(C2)，76.56(C3)，38.87(C4)，54.12(C5)，17.11(C6)，31.43(C7)，42.14(C8)，61.06(C9)，36.62(C10)，198.99(C11)，126.96(C12)，170.88(C13)，44.79(C14)，24.83(C15)，26本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甘草次酸盐衍生物，结构式如下：　　　　＊＊＊　　Ｍ　　　　Ｍ为碱性氨基酸或有机碱，其中有机碱为葡甲胺或乙二胺。

【技术特征摘要】
CN 2004-9-17 20041003580941.一种甘草次酸盐衍生物，结构式如下 M为碱性氨基酸或有机碱，其中有机碱为葡甲胺或乙二胺。2.根据权利要求1所述的甘草次酸为18α-甘草次酸、18β-甘草次酸或它们的混合物。3.根据权利要求1所述的碱性氨基酸为精氨酸、组氨酸或赖氨酸。4.根据权利要求3所述的碱性氨基酸为精氨酸。5.根据权利要求1所述的衍生物的制备方法为在反应瓶中依次加入甘草次酸、碱性氨基酸或有机碱、60-90％乙醇，搅拌反应2小时，减压蒸干溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯，研磨得浅黄色沉淀，过滤，减压干燥，即得。6.根据权利要求1所述的甘草次酸衍生物在制备治疗肝炎的药物中的应用。7.根据权利要求1所述的甘草次酸衍生物在制备治疗急、慢性肝炎药物中的应用。8.根据权利要求1所述的甘草次酸衍生物在制备治疗细菌性、病毒性肝炎的药物中的应用。9.根据权利要求1所述的甘草次酸衍生物在制备治疗或预防缺血性脑中风的药物中的应用。10.根据权利要求1所述的衍生物在制备治疗或预防脑缺血/再灌注损伤的药物中的应用。11.根据权利要求1所述的衍生物在制备治疗或预防脑外伤的药物中的应用。12.根据权利要求1所述的衍生物在制备治疗或预防心肌缺血/再灌注损伤的药物中的应用。13.含有权利要求1所述任一衍生物的药物组合物。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王超云，刘生生，许卉，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]