手性对甲氧基苄胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种手性对甲氧基苄胺的合成方法，该方法以手性苄胺为起始原料，通过保护胺基，对位卤代，Ｕｌｌｍａｎｎ反应将卤原子替换为甲氧基，最后脱去保护得到光学对映纯的手性对甲氧基苄胺。该方法生产成本低、易于操作、适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种手性对曱氧基千胺的合成方法。
技术介绍
手性爷胺是一类4艮好的拆分和构建新手性的试剂，在工业和医药生产中有着很重要的地位。但是，当其作为构建新手性的试剂时往往和反应底物以共价4建的形式结合，在得到最终产物前要解离掉(相当于脱胺基上的节基)，这在一定程度上存在困难。常用的氢化方法需要中等以上的压力，而金属还原又需要较低的温度，这些无疑限制了其应用。手性对曱氧基千胺可以通过氧化的方法(硝酸铈铵或二氯二氰基苯醌)脱除，反应条件温和，不需要特殊的设备，是手性节胺的理想替代物。但是其制备却并不容易。手性对曱氧基节胺可以通过先合成消旋的混合物，然后再通过手性拆分试剂来拆分，相关的文献有Journal of the Institution of Chemists(India) (1977， 49， 302)、合成化学(2006， 491) 、 JP 2005060231和US 2004077864等，这类方法的缺点在于拆分试剂的选择，目前为止还没有一种拆分试剂可以得到满意的拆分效果，而且每次拆分结束还要通过检测来确定拆分的效果，加大了工作量。另 一种方法则是采用对曱氧基苯基烷基酮和手性苯乙胺缩合还原建立手性，最后再通过氢化的方法脱去苯乙基，相关的文献有J.Med. Chem.(2000, 1187)。但该法在和手性苯乙胺缩合还原过程中会有异构体产生(Tetrahedron ( 1985, 6005 ))。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供 一 种手性对曱氧基卡胺的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。本专利技术的应用原理是用Ullmann反应可以将闺原子替换为曱氧基。本专利技术的目的在于提供一种手性对曱氧基千胺的合成方法，该方法包括如下步骤以手性爷胺为起始原料，通过保护胺基、对位卣代、Ullmann反应将卣原子替换为曱氧基，最后脱去保护得到光学对映纯的手性对甲氧基节胺I和II;其中R为l-4石友的烷基；其中手性千胺光学对映纯的，可以为苯乙胺、苯丙胺、苯丁胺、苯戊胺、千基异丙基胺或千基异丁基胺。其中胺基的保护基为酰基乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、特戊酰基或三氟乙酰基；或者为烷氧羰基曱氧羰基、乙氧羰基、异丁氧羰基、节氧羰基或叔丁氧羰基；胺基反应的溶剂为二曱亚砜，二甲基曱酰胺，丙酮，二氯曱烷，氯仿，四氬呋喃，甲醇，乙醇，丙醇或者水；胺基反应用的碱为有才几碱甲醇钠，乙醇钠，醋酸钾，醋酸 钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠；或者为无机碱氢氧化钠，氢氧化钾，碳 酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾或碳酸氬钠，其中碱在反应体系中的反应浓 度为0.1M - IOM。其中卣代反应的溶剂为二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃或 曱苯或丙酮；囟代反应的试剂为氯气、液溴、碘或N-氯代、溴代、 碘代丁二酰亚胺、二氯海因或二溴海因。其中Ullmann反应的溶剂为曱醇和二曱基曱酰胺的混合溶液；催 化剂为铜、 一价铜盐或二价铜盐。优选的催化剂为氯化亚铜、溴化亚 铜、碘化亚铜或氰化亚铜。脱保护反应可以选用酸性、碱性或氢化还原的方法。具体的反应路线如下图R1=pratecting group || R=1-4 C alkyl其中R为1-4个碳的烷基；Rl为胺基的保护基。 本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创 造性劳动可以实现本专利技术。本专利技术的方法有如下优点1、 本专利技术方法中，起始原料就是光学对映纯的，在合 成过程中不涉及手性中心的建立，故不需担心产物的光学纯 度。2、 本专利技术方法中，中间产物基本都是固体，易于结晶 纯化。3、 因为反应都是经典反应，生产成本低，易于操作， 利于工业化生产。具体实施例方式以下的实施例只是用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。 实施例1IO升的四口瓶中，加入无水曱醇5升和S-苯乙胺1.21kg,室温 搅拌15分钟后，滴力卩乙酸酐l.lkg，加毕，室温搅拌，TLC检测反应 结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后得到1.6kg产品，直 接用于下一步反应。将上一步的产品1.6kg溶于5升二氯曱烷中，分批加入二溴海因 1.5kg，加毕室温反应过夜，倒入5升水水中，用10%亚石克酸钠溶液 萃灭反应，分液，常规后处理得到白色固体产品l.lkg，直接用于下 一步反应。将上一步的产品1.1kg溶于2升曱醇和2升DMF中，加入曱醇钠 2kg,氰化亚铜300g，加热回流6小时，冷却至室温，慢慢加入饱和 氯化铵水溶液5升，常规后处理，得到白色固体0.8kg，直接用于一步反应。将上一步的产品0.8kg溶于2升曱醇和2升水中，加入氢氧化锂 300g，加热回流，反应完全后，浓缩掉曱醇，二氯曱烷萃取，干燥， 浓缩后减压蒸馏，得到无色液体0.5kg。旋光-35度。光语数据和文献 一致。 实施例2IO升的四口瓶中，加入无水曱醇5升和S-苯乙胺1.21kg，室温 搅拌15分钟后，滴加三氟醋酸酐2.5kg,加毕，室温搅拌，TLC4企观'J 反应结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后得到2.1kg产品 ，直接用于下一步反应。将上一步的产品2.1kg溶于5升二氯曱烷中，分批加入二溴海因 1.5kg,加毕室温反应过夜，倒入5升水水中，用10%亚疏酸钠溶液 萃灭反应，分液，常规后处理得到白色固体产品1.5kg,直接用于下 一步反应。将上一步的产品1.5kg溶于2升曱醇和2升DMF中，加入甲醇钠 2kg，氰化亚铜300g,加热回流6小时，冷却至室温，'f曼1t加入饱和 氯化铵水溶液5升，常规后处理，得到白色固体1.15kg,直接用于下 一步反应。将上一步的产品1.15kg溶于2升曱醇和2升水中，加入氢氧化锂 300g，加热回流，反应完全后，浓缩掉曱醇，二氯曱烷萃取，干燥， 浓缩后减压蒸馏，得到无色液体0.55kg。旋光-36度。光谱数据和文 献一致。8实施例3IO升的四口瓶中，加入无水曱醇5升和S-苯乙胺1.21kg,室温 搅拌15分钟后，滴力口乙酸酐l.lkg,加毕，室温搅拌，TLC检测反应 结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后得到1.6kg产品，直 接用于下一步反应。将上一步的产品1.6kg溶于5升二氯曱烷中，分批加入石典1.3kg ,加毕室温反应过夜，倒入5升冰水中，用10%亚硫酸钠溶液萃灭 反应，分液，常规后处理得到白色固体产品1.5kg,直接用于下一步 反应。将上一步的产品1.5kg溶于2升甲醇和2升DMF中，加入曱醇钠 2kg，氰化亚铜300g，加热回流6小时，冷却至室温，'f曼慢加入饱和 氯化铵水溶液5升，常规后处理，得到白色固体0.9kg，直接用于下 一步反应。将上一步的产品0.9kg溶于2升曱醇和2升水中，加入氢氧化锂 300g，加热回流，反应完全后，浓缩掉甲醇，二氯曱烷萃取，干燥， 浓缩后减压蒸馏，得到无色液体0.53kg。旋光-34度。光谱数据和文 献一致。权利要求1、一种，其特征在于该方法包括如下步骤以手性苄胺为起始原料，通过保护胺基、对位卤代、Ullmann反应将卤原子替换为甲氧基，最后脱去保护得到光学对映纯的手性对甲氧基苄胺I和II；其中R为1-4碳的烷基；其中手性苄胺为苯乙胺、苯丙胺、苯丁胺、苯戊胺、苄基异丙基胺或苄基异丁基胺。2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于胺基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性对甲氧基苄胺的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：　以手性苄胺为起始原料，通过保护胺基、对位卤代、Ｕｌｌｍａｎｎ反应将卤原子替换为甲氧基，最后脱去保护得到光学对映纯的手性对甲氧基苄胺Ⅰ和Ⅱ；　＊＊＊　其中Ｒ为１ －４碳的烷基；　其中手性苄胺为苯乙胺、苯丙胺、苯丁胺、苯戊胺、苄基异丙基胺或苄基异丁基胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何晓，廖立新，林复兴，沈鑫，杨继东，詹华杏，
申请(专利权)人：上海百灵医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]