表皮生长因子受体激酶抑制剂与细胞毒性剂组合在治疗和抑制癌症中的用途制造技术

本发明专利技术揭示了包含细胞毒性剂与ＥＧＦＲ激酶抑制剂的组合，以及为需要救治的哺乳动物治疗或抑制癌症的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物有效量的细胞毒性剂与ＥＧＦＲ激酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一细胞毒性剂与一表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂的组合及其于治疗和抑制癌症中的用途。
技术介绍
蛋白质酪氨酸激酶是一类可催化一磷酸基团自ATP或GTP转移至位于蛋白质底物上的酪氨酸残基上的酶。很明显蛋白质酪氨酸激酶可在正常细胞生长中发挥作用。许多生长因子受体蛋白质可作为酪氨酸激酶行使功能，并且是通过此过程来实现信号转导的。生长因子与这些受体间的相互作用是细胞生长正常调节中的必要事件。然而，在某些条件下，这些受体会因为突变或过表达而摆脱调节，从而导致不受控制的细胞增殖，其进而可导致肿瘤生长并最终成为称作癌症的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita V.T.编写，J.B.Lippincott公司，Phila.，3(1993)]。在生长因子受体激酶及其原致癌基因中，已得到鉴定并为本专利技术化合物靶标的是表皮生长因子受体激酶(EGFR激酶，erbB癌基因的蛋白质产物)和由erbB-2(亦称作neu或HER2)癌基因产生的产物。由于磷酸化事件是一细胞进行分裂的必要信号且由于已发现过表达或突变激酶与癌症相关，因此，一此事件的抑制剂(一蛋白质酪氨酸激酶抑制剂)将会在治疗特征为不受控制的或异常细胞生长的癌症和其他疾病中具有治疗价值。例如，已发现erbB-2癌基因受体激酶产物的过表达与人类乳腺癌和卵巢癌有关[Slamon，D.J.等人，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。已发现EGF-R激酶摆脱调节与表皮样肿瘤[Reiss，M.等人，CancerRes.，51，6254(1991)]、乳腺肿瘤[Macias，A.等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]及牵涉其他主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]有关。由于摆脱调节的受体激酶可在癌症发病机理中发挥重要作用，因此许多新近研究已着手进行研制可作为潜在抗癌治疗剂的特异性PTK抑制剂[一些新近评论见Burke.T.R.，Drugs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L，J.Nat.Prod，55，1529(1992)]。一受到关注的EGFR激酶抑制剂是(4-二甲基胺基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(EKB-569)。虽然EKB-569作为单一抗癌剂发挥作用具有重要意义，但仍期望对癌症提供改良治疗。
技术实现思路
本专利技术涉及一细胞毒性剂与一EGFR激酶抑制剂的组合，并涉及一种在一需要其的哺乳动物中治疗或抑制癌症的方法，所述方法包括将所述组合施予给一哺乳动物。列举下列实验细节旨在帮助理解本专利技术，而非意欲且不应将其理解为以任何方式限制随附权利要求中所述的本专利技术。具体实施例方式本专利技术提供一细胞毒性剂与一EGFR激酶抑制剂的组合。本专利技术亦提供一于需要其的哺乳动物中治疗或抑制癌症的方法，该方法包括施予给所述哺乳动物一细胞毒性剂与一EGFR激酶抑制剂。为界定本专利技术范围，将一EGFR激酶抑制剂定义为一可抑制EGFR激酶结构域的分子。较佳是EGFR激酶抑制剂以不可逆方式抑制EGFR激酶，通常通过占有一可与EGFR形成一共价键的活性部分(诸如Michael受体)来实现。一EGFR激酶抑制剂的较佳群组是式1的喹唑啉，其揭示于美国专利第6,384,051B1号中。这些化合物可根据美国专利第6,384,051B1号中所述方法加以制备，所述专利案藉此以引用方式并入本文中。式1EGFR激酶抑制剂的结构如下 其中X是含有3至7个碳原子的环烷基，其视情况可由一或多个含有1至6个碳原子的烷基基团所取代；或是一吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经一选自由下列组成的群组的取代基单、双或三取代卤素、含有1至6个碳原子的烷基、含有2至6个碳原子的烯基、含有2至6个碳原子的炔基、叠氮基、含有1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、含有2至7个碳原子的烷氧基甲基、含有2至7个碳原子的烷酰基氧基甲基、含有1至6个碳原子的烷氧基、含有1至6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7个碳原子的烷氧羰基、含有2至7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄氧基、苄基、胺基、含有1至6个碳原子的烷基胺基、含有2至12个碳原子的二烷基胺基、苯基胺基、苄基胺基、含有1至6个碳原子的烷酰基胺基、含有3至8个碳原子的烯酰基胺基、含有3至8个碳原子的炔酰基胺基和苄氧基胺基；n是0至1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是含有1至6个碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自独立是氢、卤素、含有1至6个碳原子的烷基、含有2至6个碳原子的烯基、含有2至6个碳原子的炔基、含有2至6个碳原子的烯氧基、含有2至6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、含有1至6个碳原子的烷酰基氧基、含有3至8个碳原子的烯酰基氧基、含有3至8个碳原子的炔酰基氧基、含有2至7个碳原子的烷酰基氧基甲基、含有4至9个碳原子的烯酰基氧基甲基、含有4至9个碳原子的炔酰基氧基甲基、含有2至7个碳原子的烷氧基甲基、含有1至6个碳原子的烷氧基、含有1至6个碳原子的烷硫基、含有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、含有1至6个碳原子的烷基磺酰基、含有1至6个碳原子的烷基磺酰胺基、含有2至6个碳原子的烯基磺酰胺基、含有2至6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7个碳原子的烷氧羰基、含有2至7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、胺基、羟基胺基、含有1至4个碳原子的烷氧基胺基、含有1至6个碳原子的烷基胺基、含有2至12个碳原子的二烷基胺基、含有1至4个碳原子的胺基烷基、含有2至7个碳原子的N-烷基胺基烷基、含有3至14个碳原子的N，N-二烷基胺基烷基、苯基胺基、苄基胺基、R5-CONH(CH2)p-， Z-(C(R6)2)qY-， ，或 R5是含有1至6个碳原子的烷基、视情况经一或多个卤素原子、苯基或视情况经一或多个卤素取代的苯基取代的烷基、含有1至6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、胺基、硝基、氰基或含有1至6个碳原子的烷基基团；R6是氢、含有1至6个碳原子的烷基或含有2至6个碳原子的烯基；R7是氯或溴；R8是氢、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的胺基烷基、含有2至9个碳原子的N-烷基胺基烷基、含有3至12个碳原子的N，N-二烷基胺基烷基、含有4至12个碳原子的N-环烷基胺基烷基、含有5至18个碳原子的N-环烷基-N-烷基胺基烷基、含有7至18个碳原子的N，N-二环烷基胺基烷基、其中烷基基团含有1至6个碳原子的吗啉基-N-烷基、其中烷基基团含有1至6个碳原子的哌啶基-N-烷基、其中每一烷基基团含有1至6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基、含有3至11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、含有1至6个碳原子的羟基烷基、含有2至8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、含有1至6个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种细胞毒性剂与ＥＧＦＲ激酶抑制剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-1 60/492,1321.一种细胞毒性剂与EGFR激酶抑制剂的组合。2.如权利要求1所述的组合，其中所述细胞毒性剂系选自由卡培他滨(capecitabine)、紫杉醇(paclitaxel)、5-FU、FOLFIRI、FOLFOX4和顺铂(cisplatin)组成的群组。3.如权利要求1或2所述的组合，其中所述EGFR激酶抑制剂可以不可逆的方式抑制EGFR激酶。4.如权利要求1所述的组合，其中所述EGFR激酶抑制剂是一具有下列结构的式1化合物 其中X是含有3至7个碳原子的环烷基，其视情况可由一或多个含有1至6个碳原子的烷基基团所取代；或是一吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可视情况经一选自由下列组成的群组的取代基单、双或三取代卤素、含有1至6个碳原子的烷基、含有2至6个碳原子的烯基、含有2至6个碳原子的炔基、叠氮基、含有1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、含有2至7个碳原子的烷氧基甲基、含有2至7个碳原子的烷酰基氧基甲基、含有1至6个碳原子的烷氧基、含有1至6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7个碳原子的烷氧羰基、含有2至7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄氧基、苄基、胺基、含有1至6个碳原子的烷基胺基、含有2至12个碳原子的二烷基胺基、苯基胺基、苄基胺基、含有1至6个碳原子的烷酰基胺基、含有3至8个碳原子的烯酰基胺基、含有3至8个碳原子的炔酰基胺基和苄氧基胺基；n是0至1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是含有1至6个碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自独立是氢、卤素、含有1至6个碳原子的烷基、含有2至6个碳原子的烯基、含有2至6个碳原子的炔基、含有2至6个碳原子的烯氧基、含有2至6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、含有1至6个碳原子的烷酰基氧基、含有3至8个碳原子的烯酰基氧基、含有3至8个碳原子的炔酰基氧基、含有2至7个碳原子的烷酰基氧基甲基、含有4至9个碳原子的烯酰基氧基甲基、含有4至9个碳原子的炔酰基氧基甲基、含有2至7个碳原子的烷氧基甲基、含有1至6个碳原子的烷氧基、含有1至6个碳原子的烷硫基、含有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、含有1至6个碳原子的烷基磺酰基、含有1至6个碳原子的烷基磺酰胺基、含有2至6个碳原子的烯基磺酰胺基、含有2至6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2至7个碳原子的烷氧羰基、含有2至7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、胺基、羟基胺基、含有1至4个碳原子的烷氧基胺基、含有1至6个碳原子的烷基胺基、含有2至12个碳原子的二烷基胺基、含有1至4个碳原子的胺基烷基、含有2至7个碳原子的N-烷基胺基烷基、含有3至14个碳原子的N，N-二烷基胺基烷基、苯基胺基、苄基胺基、以及R5-CONH(CH2)p- Z-(C(R6)2)qY-， 或 R5是含有1至6个碳原子的烷基、视情况经一或多个卤素原子取代的烷基、苯基或视情况经一或多个卤素取代的苯基、含有1至6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、胺基、硝基、氰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李马丁格林伯格，卡罗琳玛丽迪斯卡法尼马洛，菲利普弗罗斯特，
申请(专利权)人：惠氏控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]