5-HT**受体亚型兴奋剂制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物在生产用于治疗患有与５－ＨＴ↓［１Ａ］受体亚型相关中枢神经系统疾病的患者的药物中的应用，此药物含有作为活性组分的式（１）代表的喹诺酮衍生物或其盐：其中喹诺酮骨架中３－位和４－位间的碳碳键是单键或双键；以及其药物可接受的盐或溶剂化物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗与5-HT1A受体亚型相关的中枢神经系统疾病患者的方法。其活性组分含有喹诺酮衍生物或其盐。相关技术美国专利No.5,006,528、欧洲专利No.367,141和日本专利Kokai(公开)7-304,740(1995)含有与本专利技术喹诺酮衍生物相同的化学结构式，而且它们的药理学特性有益于精神分裂症的药物治疗。喹诺酮化合物，以及日本专利Kokai(公开)9-301,867(1997)公开的那些，都可用于治疗焦虑。欧洲专利No.226,441公开的喹诺酮衍生物具有本专利技术喹诺酮衍生物的种类，而且它们可用于治疗低氧症。除了上面所述以外，美国专利No.4,734,416、加拿大专利No.1,117,110、英国专利No.2,017,701、德国专利Nos.2,912,105和2,953,723、日本专利Kokai(公开)Nos.54-130,587(1979)、55-127,371(1980)和62-149,664(1987)公开的喹诺酮衍生物具有本专利技术喹诺酮衍生物的种类，而且它们具有抗组胺活性和中枢神经调节活性。有报告阿立哌唑(7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮，即OPC-14597、BMS-337，039和OPS-31)与多巴胺D2受体结合具有高亲和力，与多巴胺D3和5-HT7受体结合具有中等亲和力(Masashi Sasa等，CNS药物综述，Vol.3，No.1，pp.24-33)。另外，有报告阿立哌唑具有突触前多巴胺能自身受体兴奋活性、突触后D2受体拮抗活性和D2受体不完全兴奋活性(T.Kikuchi，K.Tottori，Y.Uwahodo，T.Hirose，T.Miwa，Y.Oshiro，S.MoritaJ.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.274，pp.329，(1995)；T.Inoue，M.Domae，K.Yamada，T.FurukawaJ.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.277，pp.137，(1996))。然而，尚未报告本专利技术化合物具有5-HT1A受体亚型的兴奋活性。已有报告应用5-HT1A受体配体的治疗干预可用作酒精滥用的药物治疗(Mark Kleven et al.，European Journal of Pharmacology，Vol.281，(1995)pp.219-228)。还有报告5-HT1A兴奋剂药物可用于治疗和/或预防哺乳动物因局部缺血而引起的神经元变性的相关疾病(美国专利No.5,162,375)。还有报告5-HT1A受体超敏性可能是紧张和焦虑条件下偏头痛发作频率增高的生理学基础(Massimo Leone et al.，Neuro Report，Vol.9，pp.2605-2608(1998))。最近还有报告一种5-HT1A受体兴奋剂，(-)-(R)-2-[4-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]-丁基]-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物一氢氯化物(BAY-3702)在动物模型中具有神经保护、抗焦虑和抗抑郁样作用(Jean De Vry et al.，EuropeanJournal of Pharmacology，Vol.357，(1998)，pp.1-8)。还有报告5-HT1A受体兴奋剂似乎是广谱止吐剂(Mary C.Wolffet al.，European Journal of Pharmacology，Vol.340，(1997)，pp.217-220；AB Alfieri et al.，British Journal of Cancer，(1995)，Vol.72，pp.1013-1015；Mary C.Wolff et al.，Pharmacology Biochemistry and Behavior，1995，Vol.52，No.3，pp.571-575；James B.Lucot，European Journal ofPharmacology，1997，Vol.253，pp.53-60)。5-羟色胺在神经病学和精神病学上的几种疾病中起重要作用，包括阿耳茨海默氏病、抑郁症、恶心和呕吐、进食障碍和偏头痛。(参见Rasmussen等，《药用化学年度报告》的“第1章5-羟色胺5-HT1A受体调节剂的最新进展”，Vol.30，第I节，1-9，1995，Academic Press，Inc.)。WO 00/16777公开了一种5-HT1A受体兴奋剂丁螺旋酮，在治疗与ADHD相关的各种症状中是有效的，并且公开了D2受体兴奋剂和5-HT1A兴奋剂的联合应用可有效地治疗ADHD和帕金森氏病。5-HT1A兴奋剂在阿耳茨海默氏病、帕金森氏病或老年痴呆的认知减退的治疗中是有效的。美国专利5824680公开了一种5-HT1A兴奋剂伊沙匹隆通过改善记忆力可有效地治疗阿耳茨海默氏病。美国专利4687772描述了一种5-HT1A不完全兴奋剂丁螺旋酮可用于改善需要治疗的患者的短期记忆。WO 93/04681公开了5-HT1A不完全兴奋剂可用于阿耳茨海默氏病、帕金森氏病或老年痴呆相关的认知障碍的治疗或预防。5-HT1A受体兴奋剂在抑郁症的治疗中也是有效的。US 4771053描述了一种5-HT1A受体不完全兴奋剂吉哌隆可用于缓解某种原发性抑郁性疾病，诸如重度抑郁症、内源性抑郁症、带有忧郁症的恶性忧都症以及非典型抑郁症。WO 01/52855公开了5-HT1A受体不完全兴奋剂吉哌隆与一种抗抑郁剂联合应用可有效地治疗抑郁症。5-HT1A受体不完全兴奋剂丁螺旋酮减轻运动原障碍，诸如精神抑制药诱导的帕金森氏综合征和锥体束外的症状。这些资料公开在US4438119中。另外，5-HT1A兴奋剂可逆转啮齿动物精神抑制药诱导的强直性昏厥，此昏厥可模拟帕金森氏病中的运动减退(Mark J.Millan，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，2000，Vol.295，p853-861)。因此，阿立哌唑可用于控制老年患者、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病或老年痴呆的精神病，因为它对D2和5-HT1A受体具有潜在的，不完全兴奋活性。另外，由于阿立哌唑的特性，这些患者可能不表现锥体束外症状。至此，已清楚精神分裂症是由大脑多巴胺能系统的超敏性引起的。对于此原因，开发了具有强烈多巴胺能受体阻断活性的一些药物。这些典型的精神抑制药物在精神分裂症阳性症状的治疗中是有效的，这些症状包括幻觉、妄想等等。在最近10年，已开发了各种非典型精神抑制药物，它们包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平。这些药物锥体束外副作用很少，而且除了DA受体阻滞活性外，还具有其它活性。有报告，与诸如氯丙嗪、氟哌啶醇等的典型精神抑制药物相比，非典型精神抑制药物对阴性症状和精神分裂症相关的认知减退更有效，而且非典型精神抑制药物的锥体束外副作用也较少(S.Miyamoto，G.E.Duncan，R.B.Mailman，J.A.LiebermanCPNS研究药物目前的评价，Vol.2，pp.25，(2000))。但是，即使非典型精神抑制药物对精神分裂症是本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的喹诺酮化合物及其药物可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗患有与５－ＨＴ↓［１Ａ］受体亚型相关中枢神经系统疾病的患者的药物中的应用，　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中喹诺酮骨架中３－位和４－位间的碳碳键是单键或双键；所述疾病选自：耐治疗精神分裂症、顽固性精神分裂症、慢性精神分裂症，每种疾病伴或不伴有认知减退。

【技术特征摘要】
US 2001-1-29 09/770,2101.式(I)的喹诺酮化合物及其药物可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗患有与5-HT1A受体亚型相关中枢神经系统疾病的患者的药物中的应用， 其中喹诺酮骨架中3-位和4-位间的碳碳键是单键或双键；所述疾病选自耐治疗精神分裂症、顽固性精神分裂症、慢性精神分裂症，每种疾病伴或不伴有认知减退。2.权利要求1的应用，其中的疾病为对现有精神抑制药物不能产生足够反应的耐治疗精神分裂症、慢性顽固性精神分裂症精神分裂症或慢性精神分裂症。3.权利要求1的应用，其中的疾病为对现有精神抑制药物不能产生足够反应的伴认知减退的耐治疗精神分裂症、伴认知减退的慢性顽固性精神分裂症或伴认知减退的慢性精神分裂症。4.权利要求2的应用，其中所述疾病不能对选自如下的精神抑制药物产生足够的反应氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氟非那嗪、奋乃静、硫利达嗪、匹莫齐特、佐替平、利培酮、奥氮平、喹硫平和氨磺必利。5.权利要求3的应用，其中所述疾病不能对选自如下的精神抑制药物产生足够的反应氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氟非那嗪、奋乃静、硫利达嗪、匹莫齐特、佐替平、利培酮、奥氮平、喹硫平和磺必利。6.权利要求4的应用，其中所述疾病不能对选自如下的精神抑制药物产生足够的反应(i)1至3种选自氯丙嗪、氟哌啶醇和奋乃静的典型精神抑制药物，和(ii)一种选自利培酮、奥氮平、喹硫平和氨磺必利的非典型精神抑制药物。7.权利要求5的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S乔丹，菊地哲朗，鸟取桂，广濑毅，上程康文，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]