本发明专利技术涉及作为选择性大麻素ＣＢ↓［１］受体调节剂、特别是具有高ＣＢ↓［１］／ＣＢ↓［２］受体亚型选择性的ＣＢ↓［１］受体拮抗剂或反激动剂的１，２，４，５－四取代的咪唑衍生物，本发明专利技术涉及这些化合物的制备方法并涉及用于合成所述咪唑衍生物的新中间体。本发明专利技术还涉及本文公开的化合物在制备具有有益作用的药物中的应用。有益作用是本文公开的或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的化合物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物中的应用。更具体的说，本发明专利技术涉及用于治疗本文公开或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的疾病或疾患的新应用。在本发明专利技术的实施方案中，本文公开的具体化合物用于制备用于治疗精神和神经障碍的药物。所述化合物具有通式（Ⅰ），其中符号具有本说明书中所述的含义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为选择性大麻素(cannabinoid)CB1受体调节剂、特别是具有高CB1/CB2受体亚型选择性的CB1受体拮抗剂或反激动剂(inverse agonist)的1，2，4，5-四取代的咪唑衍生物，本专利技术涉及这些化合物的制备方法并涉及用于合成所述咪唑衍生物的新中间体。本专利技术还涉及本文公开的化合物在制备具有有益作用的药物中的应用。有益作用是本文公开的或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的。本专利技术还涉及本专利技术的化合物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物中的应用。更具体的说，本专利技术涉及用于治疗本文公开或对本领域技术人员而言可以根据本说明书和本领域中一般知识显而易见的疾病或疾患的新应用。在本专利技术的实施方案中，本文公开的具体化合物用于制备用于治疗精神和神经障碍的药物。
技术介绍
WO 03/027076和WO 03/063781公开了具有CB1受体亲和性的多取代的咪唑衍生物。此外，WO 03/040107中公开了用于治疗肥胖的咪唑类。此外，已经公开了描述咪唑类作为CB1受体拮抗剂的论文(Dyck等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，1151-1154)。上述专利申请和论文中没有公开有关其中公开的化合物的CB1/CB2受体亚型选择性的数据。CB1受体调节剂具有几种潜在的应用，诸如作为用于治疗下列疾病的药物精神病(psychosis)；焦虑(anxiety)；抑郁症(depression)；注意力缺陷(attention dficits)；记忆力障碍(memory disorders)；认知障碍(cognitive disorders)；食欲紊乱(appetite disorders)；肥胖(obesity)；成瘾(addiction)；欲望(appetence)；药物依赖(drug dependence)；神经变性疾病(neurodegenerativedisorders)；痴呆(dementia)；张力失常(dystonia)；肌痉挛状态(muscle spasticity)；震颤(tremor)；癫痫(epilepsy)；多发性硬化(multiple sclerosis)；外伤性脑损伤(traumatic braininjury)；中风(stroke)；帕金森病(Parkinson’s disease)；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)；癫痫(epilepsy)；亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease)；图雷特综合征(Tourette’ssyndrome)；脑缺血(cerebral ischaemia)；大脑卒中(cerebralapoplexy)；颅脑创伤(craniocerebral trauma)；中风(stroke)；脊髓损伤(spinal cord injury)；神经炎性疾病(neuroinflammatorydisorders)；斑块硬化(plaque sclerosis)；病毒性脑炎(viralencephalitis)；与脱髓鞘作用相关的疾病(demyelinisation relateddisorders)；以及用于治疗疼痛病症(paindisorders)，包括神经性疼痛症(neuropathic pain disorders)、脓毒性休克(septicshock)、青光眼(glaucoma)、糖尿病(diabetes)、癌症(cancer)、呕吐(emesis)、恶心(nausea)、胃肠道病症(gastrointestinaldisorders)、胃溃疡(gastric ulcers)、腹泻(diarrhoea)、性功能障碍(sexual disorders)、冲动控制障碍(impulse controldisorders)和心血管病症(cardiovascular disorders)。CB2受体主要在免疫系统(脾、扁桃体、免疫细胞)以及在小神经胶质细胞和星形胶质细胞中出现且与神经性疼痛感觉相关。具有低CB2受体亲和性的有效CB1受体调节剂(即具有高CB1/CB2受体亚型选择性的化合物)与非选择性或较低选择性的大麻素受体调节剂相比为有利的化合物，因为它们避免了不需要的潜在CB2受体-介导的副作用，诸如免疫副作用或与炎症相关的副作用或对神经性疼痛感觉的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于研发具有高CB1/CB2受体亚型选择性的咪唑衍生物。令人意外地发现用含有硫原子的部分修饰现有技术的通式(I)的咪唑类化合物上的原始CH2基团X产生了具有CB1/CB2受体亚型选择性被强化了10倍的新化合物，由此产生了大大超过100的良好的CB1/CB2亲和力比。通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体、前体药物和药理学上可接受的盐是新的且为有效的并且具有CB1/CB2选择性的CB1受体拮抗剂或反激动剂，其中通式(I)化合物的结构式如下 其中-R1表示氯、溴、氟或氢原子；-R2表示氯或溴原子或CF3基团；-A表示氮原子或CH基团；-X表示硫原子或亚砜(S＝O)部分或砜(SO2)部分；-Y表示氢原子或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基或吡啶基；-Z表示氮原子或CH基团；-n表示数值1、2或3。本专利技术中的所有亚砜类化合物均含有手性中心。本专利技术涉及具有通式(I)的化合物的外消旋物、非对映体混合物和各立体异构体。本专利技术还涉及具有通式(I)的化合物的E异构体、Z异构体和E/Z混合物。上述化合物的前体药物属于本专利技术的范围。前体药物是本身无活性、但可以被转化成一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是为克服母体药物分子应用的某些碍障而使用的药物分子的生物可逆的衍生物。这些障碍包括、但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢(presystemic metabolism)和靶向局限(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Pfodrugs as therapeutics”，ExpertOpin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物、即在通过任意已知途径对人给药时代谢成具有通式(1)的化合物的化合物属于本专利技术。本专利技术特别涉及带有伯氨基或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应而生成具有通式(1)的化合物，其中存在给药后易于被除去的其它基团，例如，但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(氨基甲酸酰氧基亚甲酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。本专利技术特别涉及通式(I)的化合物及其互变体、立体异构体、前体药物和药理学上可接受的盐，其中R1表示氢原子或氯原子且R2为氯原子，Y表示甲基或乙基，Z为CH，n表示1、2或3，A和X具有上述给出的含义。更具体本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其互变体、立体异构体和药理学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］表示氯、溴、氟或氢原子；－Ｒ↓［２］表示氯或溴原子或ＣＦ↓［３］基团；－Ａ表示氮原子或ＣＨ基团；－Ｘ表示硫原子或亚砜（Ｓ＝Ｏ）部分或砜（ＳＯ↓［２］）部分；－Ｙ表示氢原子或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、苯基、苄基或吡啶基；－Ｚ表示氮原子或ＣＨ基团；－ｎ表示数值１、２或３。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JHM朗格，HC瓦尔斯，CG克鲁瑟，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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