【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有par2抑制活性。
技术介绍
1、蛋白酶激活受体2(par2)是由f2rl1基因编码的g蛋白偶联的7次跨膜受体之一，通过蛋白酶将信号输入细胞。par2被称为系链受体(tether receptor)，并且当par2的n端被蛋白酶、主要是丝氨酸蛋白酶消化时，新暴露的n端序列作为配体来激活该受体。具有通过消化产生的n端序列的人工合成肽也可以激活该受体(npl 1，2)。
2、par2在体内的广泛区域中表达，已知参与瘙痒、变态反应、炎症、疼痛和癌症。因此，par2抑制剂可用作这些疾病的治疗药物(npl 3)。
3、已知par2参与瘙痒、尤其是皮肤瘙痒。来自植物或壁虱的外源性蛋白酶、由于皮肤刺激引起的从角质形成细胞分泌的蛋白酶、以及免疫细胞如肥大细胞分泌的蛋白酶激活在周围神经末梢中表达的par2，并通过向大脑的信号传导引起瘙痒(npl 4)。已知有几种疾病与瘙痒有关，其中的一些伴有皮肤病变，而另一些则没有。前一种类型的瘙痒伴有炎症和肿胀，来自于免疫细胞或角质形成细胞的蛋白酶作为瘙痒物质激活par2。另一方面，后一种类型的瘙痒不伴有皮肤病变但导致形成永久性干性皮肤，通过表皮内侵袭或周围神经发芽降低瘙痒的阈值，通过抓挠减弱皮肤屏障，从而形成容易激活par2的环境(npl 5)。因此，par2抑制剂不仅对特应性皮炎和荨麻疹有用，而且对没有皮肤病变的干性皮肤如老年性干燥症或潜在基础疾病(例如肾衰竭或肝衰竭)引起的瘙痒也有用。
4、还有
5、par2参与疼痛信号传导以及瘙痒信号传导，是痛觉过敏或痛觉异常(allodynia)的靶标(npl8)。因此，par2抑制剂可用作这些疾病的治疗药物。
6、ptls1-5中描述了具有吡唑并[1,5-a]嘧啶骨架的化合物的par2抑制活性。
7、引文列表
8、专利文献
9、[ptl 1]jp 2003-286171 a
10、[ptl 2]jp 2004-170323 a
11、[ptl 3]wo 2018/043461
12、[ptl 4]wo 2019/163956
13、[ptl 5]jp 2020-007262 a
14、非专利文献
15、[npl 1]dery o等，am j physiol，274，c1429-1452，1998
16、[npl 2]macfarlane sr等，pharmacol rev,53，245-282，2001
17、[npl 3]yau mk等，expert opin ther pat.，26，471-483，2016
18、[npl 4]akiyama t等，handb exp pharmacol.，226，219-223，2015
19、[npl 5]sato等，2012年泛发性瘙痒症临床实践指南(clinical practiceguidelines for generalized pruritus 2012)
20、[npl 6]yamada y等，int arch allergy immunol.，173，84-92，2017，
21、[npl 7]smith l等，exp dermatol.，28，1298-1308，2019
22、[npl 8]dale c等，nj recept signal transduct res.，28，29-37，2008
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术的一个目的是提供具有par2抑制活性的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物或其盐，以及含有它们的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供适合作为局部透皮制剂如软膏、乳膏、洗剂等的活性成分的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物或其盐。
3、问题的解决方案
4、作为为解决上述问题而进行广泛研究的结果，本专利技术的专利技术人发现由下式[i]表示的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物具有par2抑制活性，从而完成本专利技术。
5、即，本专利技术包括以下实施方式。
6、[1-1]一种由通式[i]表示的化合物：
7、
8、其中
9、r1是c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、c1-6烷硫基、或单或二c1-6烷基氨基；
10、r2是任选被卤素或c1-6烷基取代的c3-8环烷基、任选被卤素或c1-6烷基取代的c4-10双环烷基、c5-13螺环烷基、c6-12三环烷基、任选被卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代的c3-8环烷基-c1-6烷基、c3-8环烷基-c1-6烷基、任选被卤素或c1-6烷基取代的c4-10双环烷基-c1-6烷基、c6-12三环烷基-c1-6烷基、c6-12三环烷基-氨基或哌啶基；
11、r3是氢、卤素或c1-6烷基；
12、是5至9元饱和或部分不饱和杂环或其氧代物，含有一个氮原子作为成环原子，其可具有卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、羟基或甲亚基(methylidene)作为取代基，其中所述杂环还可具有一个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子作为成环原子；
13、或其盐。
14、[1-2]根据[1-1]所述的化合物，其中在通式[i]中，
15、是哌啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、氮杂环壬烷基(azonanyl)、氮杂卓基(azepinyl)、2,3,4,7-四氢氮杂卓基、2,3,6,7-四氢氮杂卓基、二氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)或其氧代物，其中所述杂环可具有卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或羟基作为取代基；
16、或其盐。
17、[1-3]根据[1-1]所述的化合物，其中在通式[i]中，
18、r1是乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-1-丁基、1-戊基、3-戊基、1-己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、丙氧基、环己氧基、乙硫基、甲基丙基氨基或二丙基氨基；
19、r2是环戊基、环己基、1-甲基环己基、4-丁基环己基、4,4-二氟环己基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基甲基、双环[4.1.0]庚烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由通式[I]表示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式[I]中，
3.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式[I]中，
4.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式[I]中，
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物：
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.一种用于由PAR2激活引起的症状和/或疾病的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其包含根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐。
8.根据权利要求7所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述由PAR2激活引起的症状是皮肤瘙痒。
9.根据权利要求8所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述皮肤瘙痒是由特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮脂缺乏、皮脂缺乏性湿疹、老年性瘙痒、干皮病、老年性干燥症、痒疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎、毛虫皮炎、昆虫叮咬、光敏感、水果过敏、神经性皮炎、自身致敏性皮炎、肾透析性瘙痒和/或慢性肝
10.根据权利要求7所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述由PAR2激活引起的疾病是皮肤病。
11.根据权利要求10所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、牛皮癣、湿疹、硬皮病和皮炎。
12.一种用于由PAR2激活引起的症状和/或疾病的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其包含根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述由PAR2激活引起的症状是皮肤瘙痒。
14.根据权利要求13所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述皮肤瘙痒是由特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮脂缺乏、皮脂缺乏性湿疹、老年性瘙痒、干皮病、老年性干燥症、痒疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎、毛虫皮炎、昆虫叮咬、光敏感、水果过敏、神经性皮炎、自身致敏性皮炎、肾透析性瘙痒和/或慢性肝病相关瘙痒引起的皮肤瘙痒。
15.根据权利要求12所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述由PAR2激活引起的疾病是皮肤病。
16.根据权利要求15所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、牛皮癣、湿疹、硬皮病和皮炎。
17.一种用于治疗、预防和/或诊断由PAR2激活引起的症状和/或疾病的方法，所述方法包括向有此需要的人施用有效量的根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述由PAR2激活引起的症状是皮肤瘙痒。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述皮肤瘙痒是由特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮脂缺乏、皮脂缺乏性湿疹、老年性瘙痒、干皮病、老年性干燥症、痒疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎、毛虫皮炎、昆虫叮咬、光敏感、水果过敏、神经性皮炎、自身致敏性皮炎、肾透析性瘙痒和/或慢性肝病相关瘙痒引起的皮肤瘙痒。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述由PAR2激活引起的疾病是皮肤病。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、牛皮癣、湿疹、硬皮病和皮炎。
22.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐，用于治疗、预防和/或诊断由PAR2激活引起的症状和/或疾病。
23.根据权利要求22所述的化合物或其盐，其中所述由PAR2激活引起的症状是皮肤瘙痒。
24.根据权利要求23所述的化合物或其盐，其中所述皮肤瘙痒是由特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮脂缺乏、皮脂缺乏性湿疹、老年性瘙痒、干皮病、老年性干燥症、痒疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎、毛虫皮炎、昆虫叮咬、光敏感、水果过敏、神经性皮炎、自身致敏性皮炎、肾透析性瘙痒和/或慢性肝病相关瘙痒引起的皮肤瘙痒。
25.根据权利要求22所述的化合物或其盐，其中所述由PAR2激活引起的疾病是皮肤病。
26.根据权利要求25所述的化合物或其盐，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、牛皮癣、湿疹、硬皮病和皮炎。
27.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗、预防和/或诊断由PAR2激活引起的症状和/或疾病的药物中的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述由PAR2激活引起的症状是皮肤瘙痒。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述皮肤瘙痒是由特...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由通式[i]表示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式[i]中，
3.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式[i]中，
4.根据权利要求1所述的化合物，其中在通式[i]中，
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物：
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.一种用于由par2激活引起的症状和/或疾病的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其包含根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐。
8.根据权利要求7所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述由par2激活引起的症状是皮肤瘙痒。
9.根据权利要求8所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述皮肤瘙痒是由特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮脂缺乏、皮脂缺乏性湿疹、老年性瘙痒、干皮病、老年性干燥症、痒疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎、毛虫皮炎、昆虫叮咬、光敏感、水果过敏、神经性皮炎、自身致敏性皮炎、肾透析性瘙痒和/或慢性肝病相关瘙痒引起的皮肤瘙痒。
10.根据权利要求7所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述由par2激活引起的疾病是皮肤病。
11.根据权利要求10所述的治疗性、预防性和/或诊断性药剂，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、牛皮癣、湿疹、硬皮病和皮炎。
12.一种用于由par2激活引起的症状和/或疾病的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其包含根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述由par2激活引起的症状是皮肤瘙痒。
14.根据权利要求13所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述皮肤瘙痒是由特应性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮脂缺乏、皮脂缺乏性湿疹、老年性瘙痒、干皮病、老年性干燥症、痒疹、脂溢性皮炎、牛皮癣、接触性皮炎、毛虫皮炎、昆虫叮咬、光敏感、水果过敏、神经性皮炎、自身致敏性皮炎、肾透析性瘙痒和/或慢性肝病相关瘙痒引起的皮肤瘙痒。
15.根据权利要求12所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述由par2激活引起的疾病是皮肤病。
16.根据权利要求15所述的治疗性、预防性和/或诊断性药物组合物，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、牛皮癣、湿疹、硬皮病和皮炎。
17.一种用于治疗、预防和/或诊断由par2激活引起的症状和/或疾病的方法，所述方法包括向有此需要的人施用有效量的根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：植松幸崇，冈田稔，齐藤彰宽，高桥彰，中村祐一，羽成泰贵，校条康宏，山内孝仁，山口敦史，结城洋平，渡边研二，松田聪，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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