用于制备ERK抑制剂的方法技术

本公开文本总体上涉及用于制备化合物(I)的方法：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本申请涉及用于合成erk1/2抑制剂的方法、新型中间体及其合成方法。

技术介绍

1、胞外信号调节激酶(erk1/2)是广泛表达的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，其包含丝裂原活化蛋白激酶(mapk)信号传导通路的关键组分。mapk通路是进化上保守的细胞信号传导通路，其调节多种细胞过程，包括细胞周期进程、细胞迁移、细胞存活、分化、代谢、增殖和转录。erk1/2活性通常在癌症中上调，这是由于mapk通路上游组分内的激活突变。erk1/2抑制剂可用于疗法，特别是癌症的治疗。

2、本文公开了改进的用于合成erk1/2抑制剂化合物的方法。

技术实现思路

1、在一个实施方案中，本公开文本提供了用于合成式(i)的化合物(“化合物(i)”)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法：

2、

3、所述方法包括使用式(c)、式(d)、式(g-1)、式(g-3)、式(h-1)、式(j-3)、式(j-4)、式(s)的中间体和/或本文所述的其他中间体。还提供了改进的用于合成式(j-2)的中间体的方法及其用本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种用于制备式(D)的化合物或其盐的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(A)的化合物是式(A-1)的化合物：

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤(i)进一步包括碱和溶剂。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是胺。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述胺是二异丙基乙胺。

6.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是质子溶剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述质子溶剂是正丁醇。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在磷酰氯的存在下进行。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种用于制备式(d)的化合物或其盐的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(a)的化合物是式(a-1)的化合物：

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤(i)进一步包括碱和溶剂。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是胺。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述胺是二异丙基乙胺。

6.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是质子溶剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述质子溶剂是正丁醇。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在磷酰氯的存在下进行。

9.一种用于制备式(j)的化合物或其立体异构体或其盐的方法，

10.根据权利要求9所述的方法，其中

11.一种用于制备式(j)的化合物或其立体异构体或其盐的方法，

12.根据权利要求11所述的方法，其中

13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述式(j)的化合物具有式(j-2)的结构：

14.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中步骤(i)在路易斯酸的存在下进行。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述路易斯酸是mgso4、cuso4、cs2co3、yb(otf)3、zncl2、硼酸三-(2,2,2-三氟乙基)酯、硼酸三烷基酯、二氮杂双环十一烯(dbu)、kotbu、ticl4、bf3.oet2、sc(otf)3或式(k)的钛醇盐：

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述路易斯酸是ti(oipr)4或ti(oet)4。

17.根据权利要求9-10和13-16中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的还原剂是硼烷、nabh4/bf3.oet2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二异丁基氢化铝(dibal)、或nabh4/i2。

18.根据权利要求9-10和13-16中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的还原剂是硼烷。

19.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的还原剂是libh4、nabh4或znbh4。

20.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的还原剂是硼烷、nabh4/bf3.oet2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二异丁基氢化铝(dibal)、或nabh4/i2。

21.一种式(g-1)的化合物或其盐

22.一种式(g-3)的化合物或其盐

23.一种式(h-1)的化合物或其盐，

24.一种式(j-3)的化合物

25.一种式(j-4)的化合物

26.一种式(m-2)的化合物或其盐，

27.一种式(s)的化合物或其盐，

28.一种用于制备式(n)的化合物或其盐的方法，

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法在碱水溶液和钯催化剂的存在下进行。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱水溶液是k2co3水溶液、na2co3水溶液、cs2co3水溶液、lioh水溶液或k3po4水溶液。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述钯催化剂是pd(dppf)cl2或具有选自pph3、p(o-tol)3、pcy3hbf4、dppf、dpp...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·波德赫里，H·R·哈特里，I·斯科特，M·瑞德，D·C·拉特伯里，N·达瓦尔，M·约翰逊，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：