具有５－羟色胺受体亲和性的Ｎ－芳基磺酰－３－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新的Ｎ－芳基磺酰基－３－取代吲哚化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其Ｎ－氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物可接受组合物。本发明专利技术特别涉及通式（Ⅰ）的新的Ｎ－芳基磺酰基－３－取代吲哚化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物可接受组合物。本发明专利技术还涉及制备通式（Ⅰ）化合物的制备方法、含有该化合物的药物可接受组合物，以及该化合物和组合物在医药中的用途。本发明专利技术还涉及参与上述过程的新中间体和其制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

特别地，本专利技术涉及通式(I)的新的N-芳基磺酰基-3-取代的吲哚，其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物、多晶形物、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、含有其的药物可接受组合物以及这些化合物在含有其的药物、药剂中的用途和它们作为诊断试剂的用途。 通式(I)本专利技术还涉及通式(I)化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物、多晶形物、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、其采用的新中间体以及含有其的药物可接受的组合物的制备方法。本专利技术的通式(I)化合物为5-HT(5-羟色胺)配体，例如激动剂或拮抗剂。因此，本专利技术的通式(I)化合物可用于治疗需要调节5-HT(5-羟色胺)活性的疾病。特别是，本专利技术所述化合物用于治疗和/或预防精神病、妄想痴呆、精神压抑、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、焦虑症、偏头痛、抑郁症、药物成瘾、惊厥病症、人格异常、高血压、孤独症、外伤后应激综合症、酒精中毒、恐慌发作、强迫症以及睡眠障碍。本专利技术所述通式(I)化合物也用于治疗精神分裂症的精神的、情感的、植物性的及精神运动的综合症以及其它抗精神病药物的锥体束外运动原副作用。本专利技术所述通式(I)化合物也用于治疗如阿耳茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性病症以及化疗引起的呕吐。本专利技术所述通式(I)化合物还用于饮食行为的调节，因此用于减少过度肥胖相关的病态和死亡。
技术介绍
许多中枢神经系统疾病受肾上腺能、多巴胺能和5-羟色胺能神经递质系统影响。源于中枢神经系统的5-羟色胺参与许多疾病和病症。这些疾病和病症包括与睡眠、饮食、痛觉、控制体温、控制血压、抑郁、焦虑、精神分裂症和其它机体状态有关的疾病和病症(参考文献Fuller，R.W.，Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems，Biology ofSerotonergic Transmission，John Wiley&Sons Ltd.(1982)，221-247；BoullinD.J.，Serotonin in Mental abnormalities(1978)，1，316；Barchas J.et.al.，Serotonin and Behavior(1973))。5-羟色胺还在诸如胃肠消化系统的外周系统中发挥重要作用，已发现其可介导多种收缩、分泌及电生理作用。由于5-羟色胺在体内分布广泛，对影响5-羟色胺能系统的药物有广泛的兴趣和用途。特别是，优选的是具有受体特异激动性和/或拮抗性的化合物，其用于治疗包括焦虑症、抑郁症、高血压、偏头痛、肥胖、强迫症、精神分裂症、孤独症、如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性病症以及化疗引起的呕吐在内的多种病症(参考文献Gershon M.D.et.al.，The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine(1989)，246；Saxena P.R.et.al.，Journal of Cardiovascular Pharmacology(1990)，supplement 7，15)。主要的5-羟色胺受体(5-HT1-7)类别包括十四至十八种独立的已被正式分类的受体(参考文献Glennon et al，Neuroscience and BehavioralReviews(1990)，14，35 and Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。最近发现的有关亚型特征、分布、结构和功能的信息表明，鉴定新的能够改善治疗效果且副作用更小的亚型特异的试剂是可能的。5-HT6受体在1993被鉴定(参考文献Monsma et al，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327 and Ruat M.et al，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。一些抗抑郁症药物和非典型的抗精神病药物与5-HT6受体以高亲和性结合，并且该结合可能是其活性特征的影响因素(参考文献Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8，1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT6受体与通常的应激和焦虑状态有关(参考文献Yoshioka et al，Life Sciences(1998)，17/18，1473-1477)。结合这些研究与观察表明，拮抗5-HT6受体的化合物能用于治疗各种中枢神经系统病症。美国专利第4,839,377号和美国专利第4,855,314号涉及5-取代3-氨基烷基吲哚。该化合物据称可用于治疗偏头痛。英国专利第2,035,310号涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺(carboxamide)。该化合物据称可用于治疗高血压、雷诺氏病(Raymond′sdisease)和偏头痛。欧洲专利公开第303,506号涉及3-多氢吡啶-5-取代-1H-吲哚。该化合物据称具有5-HT1受体激动剂及血管收缩活性，并用于治疗偏头痛。欧洲专利公开第354,777号涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺胺衍生物。该化合物据称为5-HT1受体激动剂并具有血管收缩活性，用于治疗头痛。欧洲专利公开第438,230号涉及吲哚-取代的五元杂芳香化合物。该化合物据称具有“5-HT1样”受体激动剂活性，并用于治疗偏头痛和其它病症，对其指出了这些受体的选择性激动剂。欧洲专利公开第313,397号涉及5-杂环吲哚衍生物。该化合物据称对治疗和预防偏头痛、丛发性头痛(cluster headache)、与血管病症有关的头痛具有特别的性能。这些化合物据称还具有特别的5-HT1样”受体激动作用。国际专利公开WO 9l/18897涉及5-杂环吲哚衍生物。该化合物据称对治疗和预防偏头痛、丛发性头痛、与血管病症有关的头痛具有特别的性能。这些化合物据称还具有特别的“5-HT1样”受体激动作用。欧洲专利公开第457,701号涉及对5-HT1D5-羟色胺受体有高度亲和性的芳氧基胺衍生物。这些化合物据称能用于治疗与5-羟色胺受体功能障碍有关的疾病，例如偏头痛。欧洲专利公开第497,512 A2涉及咪唑、三唑、四唑类衍生物，其为“5-HT1样”受体的选择性激动剂。这些化合物据称能用于治疗偏头痛及相关病症。国际专利公开WO 93/00086描述了作为5-HT1受体激动剂的一系列四氢咔唑衍生物，其用于治疗偏头痛及相关病症。国际专利公开WO 93/23396涉及作为5-HT1受体激动剂的稠合咪唑和三唑衍生物，用于治疗偏头痛和其它病症。S本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其Ｎ－氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐或其药物可接受的溶剂化物，＊＊＊通式（Ⅰ）其中Ａ可以是－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ＝Ｏ或－ＳＯ↓［２］－；Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］指当Ａ为ＣＨ↓［２］时所述碳上的取代基；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１４］及Ｒ↓［１５］可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烯基、二环烷基、二环烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２］与Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］与Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］与Ｒ↓［６］、Ｒ↓［６］与Ｒ↓［７］、Ｒ↓［７］与Ｒ↓［８］或Ｒ↓［８］与Ｒ↓［９］的相邻的基团与其相连的碳原子一起形成五元或六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者Ｒ↓［１１］与Ｒ↓［１２］和其相连的碳原子一起形成三元至六元环，并可任意地含有一个或多个双键，及可任意地含有一个或多个选自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的杂原子以及双键与杂原子的组合；Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１６］和Ｒ↓［１７］可以相同或不同，并各自独立地代表氢、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：文卡塔萨蒂亚尼罗齐罗摩克里希纳，弗尔卡斯什里克瑞什那希尔萨斯，拉玛萨斯特里甘朴汉帕蒂，文卡塔萨蒂亚维拉哈德劳瓦德莱姆蒂拉奥，文卡特斯瓦卢贾斯提，
申请(专利权)人：苏文生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]