一种用于万古霉素的口服吸收的固体剂量制剂制造技术

一种口服生物可利用药物组合物，其包含至少４０％（ｗ／ｗ）的万古霉素；包含０．１－１０．０％（ｗ／ｗ）的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的渗透增强剂成分；和该渗透增强剂成分吸收在其上的微粒载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种用于万古霉素的口服吸收的固体剂量制剂专利技术人GitaNatarajan Shankar (公民身份US ；居住地Saratoga，CA)。受让人SRI国际。关于联邦赞助研究的声明本专利技术是在政府扶持下，在由美国国家过敏症与感染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)分配的合同号 N01-AI-05414 下进行 的。政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
本专利技术的领域是用于万古霉素的口服生物可利用制剂。万古霉素(VCM)是一种三环糖肽抗体，分子式为C66H74ClN9O2415它具有相对高的分 子量(大约1500道尔顿)。当通过注射或者输液给药时，VCM被指示为用于治疗由于抗甲 氧苄青霉素(抗内酰胺)葡萄球菌易感品系引起的严重的或者急性的感染，用于青霉 素过敏患者和不能接受或者对其他药物(包括青霉素或者头孢霉素)无反应的患者，和用 于由VCM易感生物体(其对于其他抗菌剂药物有耐药性)引起的感染。VCM还可以口服给 药来治疗肠内感染，特别是由艰难梭菌引起的伪膜性肠炎和葡萄球菌引起的小肠结肠炎。差的可渗透性药物的系统吸收率和/或生物利用度的提高可以如下来实现通 过使用渗透增强剂或者其他手段，来提高它们穿过胃肠道的经皮和/或旁细胞渗透(参 见例如 Aungst，J Pharm Sci (2000) 89 :429_42 ;Cornaire 等人，Int J Pharm (2004) 278 119-31 ；Aungst 等人，J ControlRelease (1996) 41 :19_31)。VCM 可溶于水中，并且具有差 的口服吸收率，在不加入任何吸收增强剂或者酶抑制剂时，在大鼠体内具有小于5%的绝对 生物利用度，(Geary 和 Schlameus (1993) J Control Release 23:65-74)。当将含有渗透 增强剂或者表面活性剂的VCM制剂在原位直接给药到大鼠肠和结肠的体节时，报道了在较 低的肠节和结肠中提高了 VCM的吸收率(Geary和Schlameus等人，supra ；Kajita等人， J Pharm Sci (2000) 89 1243-52 ；和 Prasad 等人，Int. J. Pharm (2003) 250 181-90)。还报 道了在大鼠活的生物体内研究中，在口服给药水-油-水(w/o/w)乳液之后大约30%的 绝对生物利用度，这里将VCM混入到该多相乳液的内水相中。(Shively和Thompson Int. J.Pharm(1995) 117 119-22)。
技术实现思路
本专利技术的一方面是一种口服生物可利用药物组合物，其包含a)至少40% (w/w) 的万古霉素；b)渗透增强剂成分，该成分包含0. 1-10.0% (w/w)的聚氧乙烯脱水山梨糖醇 脂肪酸酯；和c)渗透增强剂成分吸收在其上的微粒载体，其中该渗透增强剂成分将万古霉 素在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠空肠组织的表观渗透系数提高了至少25%，该表观渗透系 数是在体外尤斯系统(Ussing system)中测量的。在不同的实施方案中，该载体选自淀粉，碳酸镁，高岭土，硅胶，二氧化硅，交联的 聚乙烯吡咯烷酮和碳酸钙。在一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含选自下面的P-糖蛋白抑制剂1-20% (w/w)的维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和0. 1-10% (w/w)的奎尼丁。 在另外一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含1-20%的(w/w)聚乙二醇 甘油酯，例如月桂酰聚乙二醇甘油酯，硬脂酰聚乙二醇甘油酯，或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油在一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含0. 1-15% (w/w)的选自下面的 中等链脂肪酸癸酸钠，月桂酸钠，辛酸钠。在另外一种实施方案中，该渗透增强剂成分进一步包含0. 5-2.0% (w/w)的选自 下面的胆汁盐甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠，夫西地酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，和牛磺 双氢褐霉素钠。本专利技术的组合物优选处于肠溶性单位剂形中，其中该肠溶包衣优选在PH为大约 6.0及以上时溶解。本专利技术的另一方面是一种口服剂形的药物组合物，所述的组合物包含至少40% (w/w)的万古霉素；和5-30% (w/w)的胆汁盐，其中当口服给药于哺乳动物时，该组合物具 有至少40%的万古霉素生物利用度。本专利技术的另一方面是一种治疗哺乳动物的病态微生物感染的方法，该方法包含将 有效量的本专利技术的组合物口服给药于哺乳动物。在一种实施方案中，在给药步骤之前，对该哺乳动物给药抑制P-糖蛋白介导的万 古霉素流出有效量的P-糖蛋白抑制剂。本专利技术的另一方面是一种包含本专利技术组合物的试剂盒，任选的带有处于与所述组 合物分开的剂形中的P-糖蛋白抑制剂。具体实施例方式本专利技术提供了组合物，试剂盒，和方法，用于口服治疗适于用万古霉素系统治疗的 葡萄球菌感染和其他病情。本专利技术的一方面是一种组合物，其包含万古霉素，含有聚氧乙烯 脱水山梨糖醇脂肪酸酯的渗透增强剂成分，和该渗透增强剂成分吸附到其上的微粒载体， 其中该渗透增强剂成分提高了万古霉素穿过空肠组织的表观渗透系数。这里提及的万古霉 素目的是包括万古霉素和它的药学上可接受的盐(例如万古霉素氢氯化物，等等)。该组 合物优选包含至少25 %的万古霉素，和优选至少30 %，35 %，40 %，45 %，50 %，55 %，60 %， 65%，70%或者75%的万古霉素。该渗透增强剂成分优选占所述组合物的50%以下，和更 优选占所述组合物的45 %，40 %，35 %，30 %，25 %或者20 %以下。最优选该万古霉素占所 述组合物的至少40%，和该渗透增强剂成分占所述组合物的小于20%。作为此处使用的， 组合物的百分比(％)指的是重量％ (也缩写成“ ％ (w/w) ”)，除非另有指示。该渗透增强 剂成分将万古霉素穿过空肠组织的表观渗透系数(Papp)提高了至少25%，和优选提高了至 少30 %，35 %，40 %，45 %或者50 %。渗透系数是在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠的空肠组 织，使用实施例1中所述的方法和计算来确定的，该系数是在体外尤斯系统中测量的。所述组合物的渗透增强剂成分包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，优选的量是 0. 1-10.0%，更优选是0. 1-5%。合适的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯包括聚氧乙烯20 脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(聚山 梨醇酯40)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)，和聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。该渗透增强剂成分可以包含一种或多种另外的成分，该成分进一步提高了万古霉 素的生物利用度。合适的增强剂选自中等链甘油酯(例如单油酸甘油酯，单亚油酸甘油酯， 等等)，聚乙二醇甘油酯，聚二元醇，脂肪酸的甘油酯，脂肪酸的聚乙二醇酯化的醇酯，甘油 基单酯，丙二醇单酯，中等链脂肪酸，壳聚糖和壳聚糖衍生物(参见例如Cano-Cebrian等 人，Curr Drug Deliv. (2005) 2 :9_22)，及其混合物。在一种优选的实施方案中，该渗透增强本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服生物可利用药物组合物，其包含：ａ）至少４０％（ｗ／ｗ）的万古霉素；ｂ）小于５０％（ｗ／ｗ）的渗透增强剂成分，其包含０．１－１０．０％（ｗ／ｗ）的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；和ｃ）在其上吸附渗透增强剂成分的微粒载体，其中渗透增强剂成分将万古霉素在黏膜到浆膜方向上穿过大鼠空肠组织的表观渗透系数提高了至少２５％，该表观渗透系数是在体外尤斯系统中测量的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GN尚卡，
申请(专利权)人：斯里国际，
类型：发明
国别省市：US[美国]