【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂氧合酶抑制剂的组合物的制作方法脂氧合酶抑制剂的组合物本申请要求2006年11月15日提交的美国临时申请60/737,005的 优先权。
技术介绍
本专利技术涉及脂氧合酶抑制剂的组合物，其生产方法和用于治疗由 脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的方法。特别地，本专利技术涉及包 含治疗有效浓度的5-和/或12-脂氧合酶抑制剂小粒子的稳定制剂，其 生产方法和用所述制剂治疗由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的 方法。本专利技术的优选实施方案涉及稳定的悬浮剂、稳定的干燥悬浮剂， 其包含治疗有效浓度的齐留通(zileuton)的小粒子，用于非肠道、经口、 肺、眼、鼻、直肠、阴道、耳、局部、颊、透皮、静脉内、肌肉内、 皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴内、动脉内、鞘内、和腹膜内给药， 涉及生产所述悬浮剂和干燥悬浮剂的方法和用所述悬浮剂和干燥悬浮 剂治疗由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的方法。脂氧合酶在各种疾病中起到重要作用，所述疾病特别是例如哮喘、 类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、变应性鼻炎、克隆病、呼吸窘迫综 合征、慢性阻塞性肺病、痤疮、动脉粥样硬化、主动脉瘤、镰状细胞 病、急性肺损伤、缺血/再灌注损伤、鼻息肉和/或炎症性肠病，以及其 他疾病。因此，抑制脂氧合酶活性的化合物可用于治疗和/或预防这些 疾病。美国专利4,873,259、 4，992，464和5,250,565公开了某些脂氧合 酶抑制剂，特别是5-和/或12-脂氧合酶抑制性化合物，生产5-和/或12-脂氧合酶抑制性化合物的方法及5-和/或12-脂氧合酶抑制剂的药物制 剂，所述专利被并入本文作为参考并且构成本文的一...
【技术保护点】
包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的水悬浮剂的药物组合物，其中粒子的有效平均粒度为约１０纳米到约５０微米。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-11-15 60/737,0051.包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的水悬浮剂的药物组合物，其中粒子的有效平均粒度为约10纳米到约50微米。2. 权利要求1的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂化合物选自5-脂氧合酶抑制剂化合物、12-脂氧合酶抑制剂、和抑制5-和12-脂氧合 酶的化合物。3. 权利要求2的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂化合物选自下式II:<formula>formula see original document page 2</formula>其中115为d或C2垸基或NR6R7，其中Rg和R7独立地选自氢和 q或CV烷基；B为CH2或CHCH3;和W为氧、硫、或氮。4.权利要求3的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂由下式(III)表示:<formula>formula see original document page 2</formula>5. 权利要求4的药物组合物，另外包括可药用的赋形剂。6. 权利要求4的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂选自((士)-l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲、l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲的(-)-异构体和l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲的(+)-异构体。7. 权利要求4的药物组合物，另外包括至少一种选自以下的表面 活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面 活性剂、生物学来源的表面活性剂、聚合物型表面活性剂、氨基酸表 面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。8. 权利要求7的药物组合物，其中非离子型表面活性剂选自聚氧 乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、 脱水山梨糖醇酯、甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、 聚丙二醇酯、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、十八烷醇、芳基烷基聚 醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、甲基纤维素、 羟基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非 晶态纤维素、多糖、淀粉、淀粉衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇、聚 乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺硬脂酸酯、氧化胺、右旋糖酐、甘油、阿拉 伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、 西土马哥乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻 油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙歸硬 脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶态纤维素、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、4-(l，l,3,3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合 物、泊洛沙姆、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸 酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、 正癸基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-P-D-吡喃麦芽糖苷、正十二垸基 -e-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-P-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-e-D-硫葡糖甙、正己基-e-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-e-D-卩比喃葡萄 糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、 PEG-维生素E、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物。9. 权利要求7的药物组合物，其中离子型表面活性剂为阴离子型 表面活性剂。10. 权利要求9的药物组合物，其中阴离子型表面活性剂选自烷 基磺酸酯盐、芳基磺酸酯盐、垸基磷酸酯盐、烷基膦酸酯盐、月桂酸 钾、月桂基硫酸酯钠、十二院基硫酸酯钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯盐、 藻酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、磷脂酸及其盐、羧甲基纤维素钠、胆 汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、和甘氨脱氧胆 酸、和羧甲基纤维素钙、硬脂酸及其盐、硬脂酸钙、磷酸酯盐、十二 垸基硫酸酯钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、丁二酸二辛酯磺 酸盐、丁二酸磺酸钠的二烷基酯、月桂基硫酸酯钠和磷脂类。11. 权利要求IO的药物组合物，其中磷脂类选自磷脂、带电磷脂、 PEG-磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、 二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙 醇胺(DPPE)、 二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DSPE)、和二油酰基-甘 油基-磷酸乙醇胺(DOPE)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、 磷脂酰肌苷、磷脂酸、溶血磷脂、聚乙二醇-磷脂结合物、蛋磷脂、和 大豆磷脂。12. 权利要求7的药物组合物，其中离子型表面活性剂为阳离子 型表面活性剂。13. 权利要求12的药物组合物，其中阳离子型表面活性剂选自季 铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、脱乙酰壳多糖、月桂 基二甲基苄基氯化铵、酰基肉碱盐酸盐、卤化烷基吡啶锱、氯化十六 烷基吡啶错、阳离子型脂质、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵、锍化 合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐、 十六垸基三甲基溴化铵、鳞化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵、椰子三甲基溴化铵、椰子甲基二羟 乙基氯化铵、椰子甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、C12-15-二甲 基羟乙基氯化铵、C12-15-二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、椰子二甲基 羟乙基氯化铵、椰子二甲基羟乙基溴化铵、十四烷基三甲基铵甲基硫 酸盐、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基二甲基苄基溴化铵、月桂基 二甲基(乙烯氧)4氯化铵、月桂基二甲基(乙烯氧)4溴化铵、N-烷基 (C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-垸基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水化物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基 和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵垸基-三甲基铵盐、 二垸基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化的垸基酰胺基烷 基二烷基铵盐、乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基节基氯化铵一水化物、N-烷 基(C12-14)二甲基l-萘基甲基氯化铵、十二垸基二甲基苄基氯化铵、二 烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷 基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三 甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵 (DADMAC)、 二甲基氯化铵、烷基二甲基卣化铵、十三烷基甲基氯化 铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴 化铵、甲基三辛基氯化铵、POLYQUAT、四丁基溴化铵、苄基三甲基 溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、溴化十六 烷基吡啶镨、氯化十六烷基吡啶错、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卣化 物盐、MIRAPOL、 ALKAQUAT、烷基吡啶镥盐、胺、胺盐、imide azolinium盐、质子化的季丙烯酰胺、甲基化的季铵聚合物、和阳离子 型瓜尔胶、苯扎氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、三乙醇胺和泊洛沙胺。14.权利要求7的药物组合物，其中两性离子型表面活性剂选自 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二肉豆蔻酰 基-甘油基-磷酸乙醇胺、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、和二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺。15. 权利要求7的药物组合物，另外包括选自以下的pH调节剂 氢氧化钠、盐酸、tris缓冲液、单-、二-、三羧酸及其盐、拧檬酸盐缓 冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐、乳酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基糖、 单-、二-和三烷基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、琥珀酸盐、苯甲酸 盐、酒石酸盐、碳酸盐和氨基酸。16. 权利要求15的药物组合物，另外包括选自甘油、无机盐、单 糖、二糖、三糖、和糖醇的渗透压调节剂。17. 权利要求16的药物组合物， 在量为约0.1 mg/ml到约500 mg/ml。18. 权利要求17的药物组合物， 在量为约5.0 mg/ml到约100 mg/ml。19. 权利要求18的药物组合物, 在量为约10 mg/ml到约50 mg/ml。20. 权利要求19的药物组合物， 纳米到约IO微米。其中脂氧合酶抑制剂化合物的存 其中脂氧合酶抑制剂化合物的存其中脂氧合酶抑制剂化合物的存其中粒子的有效平均粒度为约5021. 权利要求20的药物组合物，其中粒子的有效平均粒度为约50 纳米到约2微米。22. 权利要求19的药物组合物，其中表面活性剂为聚山梨酸酯类。23. 权利要求19的药物组合物，其中表面活性剂为磷脂类。24. 权利要求19的药物组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。25. 权利要求22的药物组合物，另外包括选自以下的第二表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性 剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、聚合物型表 面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。26. 权利要求23的药物组合物，另外包括选自以下的第二表面活 性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、聚合物型表 面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。27. 权利要求24的药物组合物，另外包括选自以下的第二表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、氨基酸表面 活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。28. 权利要求25的药物组合物，其中聚山梨酸酯为土温80和第 二表面活性剂为泊洛沙姆188。29. 权利要求26的药物组合物，其中磷脂类为PEG-DSPE和第二 表面活性剂为泊洛沙姆188。30. 权利要求26的药物组合物，其中磷脂类为PEG-DSPE和第二 表面活性剂为Lipoid E80。31. 权利要求26的药物组合物，其中磷脂类为二棕榈酰基L-a-磷 脂酸和第二表面活性剂为二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。32. 权利要求27的药物组合物，其中聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆188和第二表面活性剂为脱氧胆酸钠。33. 权利要求27的药物组合物，其中聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物 为泊洛沙姆188和第二表面活性剂为二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。34. 权利要求19的药物组合物，其中药物组合物通过选自以下的 给药途径给药非肠道、经口、颊、肺、静脉内、肌肉内、皮下、耳、 直肠、阴道、眼、皮内、眼内、脑内、淋巴内、动脉内、鞘内和腹膜内。35. 权利要求32的药物组合物，其中所述水悬浮剂被干燥。36. 权利要求35的药物组合物，其中所述水悬浮剂通过冻干法、 喷雾干燥法或超临界流体提取法被干燥。37. 权利要求36的药物组合物，其中所述被干燥的组合物被配制 为选自以下的固体剂型片剂、胶囊、锭剂、栓剂、包衣片剂、安瓿 剂、栓剂、延迟释放制剂、控制释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放 制剂、立即释放制剂、胃潴留型制剂、泡腾片剂、速溶片剂、口服液 体和喷洒剂。38. 权利要求36的药物组合物，其中所述组合物被配制为选自以 下的形式贴剂、可被吸入的粉末制剂、组合物、霜剂、膏剂和乳剂。39. 权利要求20的药物组合物，其中在将该药物组合物静脉内给 ...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯E基普，珍韦林，普拉莫德古普塔，里塔布里什，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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