N*-Boc-N*-Cbz-L-2,3-二氨基丙酸衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种合成Ｎ↑［α］－Ｂｏｃ保护的脲基丙氨酸衍生物的方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到Ｎ↑［α］－Ｂｏｃ－５－噁唑烷酮；将Ｎ↑［α］－Ｂｏｃ－５－噁唑烷酮与氯甲酸乙酯在－１０℃～－２０℃反应２０～３０分钟后，在ＮａＮ↓［３］作用下生成（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－乙酰叠氮基－５－噁唑烷酮；（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－乙酰叠氮基－５－噁唑烷酮在３５－１１０℃下经Ｃｕｒｔｉｕｓ重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与苄醇醇解生成（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－苄氧羰基胺甲基－５－噁唑烷酮；所得产物在碱性环境中水解开环，得到Ｎ↑［α］－Ｂｏｃ－Ｎ↑［β］－Ｃｂｚ－Ｌ－２，３－二氨基丙酸衍生物。本发明专利技术制备方法简单、产率较高，而且能容易地制备Ｎ↑［α］－Ｂｏｃ保护的脲基丙氨酸衍生物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了一种Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法。
技术介绍
L-2，3-二氨基丙酸是一种非天然氨基酸，不仅以自由氨基酸的形式，还作为肽的重要组成部分广泛存在于自然界中。在这些肽中，许多具有抗肿瘤以及抗生活性，如紫霉素(viomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、结核放线菌素(tuberactinomycin)等。用L-2，3-二氨基丙酸或其衍生物作为关键的结构单元来构建一些肽类化合物已被证明是有效的酶抑制剂，金属螯合剂，以及GPIIb/IIIa拮抗剂。目前，关于化合物L-2，3-二氨基丙酸的合成有许多报导。常用的方法有以下几种1)L-天冬酰胺的Hoffman重排 参考(1)Synthesis 1981，266-227.A facile synthesis of N2-protectedL-2，3-diaminopropanoic acid，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，997-1000.(2)Synthesis of azaand oxaglutamyl-p-nitroanilide derivatives and their kinetic studies with γ-glutamyltranspeptidase Lherbet，C.；Morin，M.；Castonguay R.；Keillor，J.W. 这种合成方法使用了昂贵的试剂双三氟乙酰氧碘化苯(bis-phenyliodine)，另外，生成了三氟乙酸，这对Boc保护基极其不利，使得其收率较低。2)先通过L-丝氨酸衍生物的Mitsunobu反应生成叠氮类化合物，再对叠氮还原。 参考Synlett 2004，4，744.Panda，G.；Rao，N.V.A short synthetic approach to chiral serineazido derivatives当L-丝氨酸羧基用通常的保护方法，如使用酯基来保护，在Mitsunobu反应中得到烯(脱水产物)，得不到目标产物。 3)L-天冬氨酸衍生物的Curtius重排 参考Tetrahedron Lett.1996，37，2261-2264，A new synthesis of cyclotheonamide B viaguanidination of ornithine，Deng，J.；Hamada，Y.；Shioiri，T. 通过L-丝氨酸衍生化的氮丙啶或内酯环开环也可制得L-2，3-二氨基丙酸及其衍生物。另外，在α-氨基保护上，用到了Cbz，Ts，Boc等多种保护基。这些保护基，只有Boc以其优越的脱保护方法被广泛用于肽合成中。因而，合成Nα-Boc保护的2，3-二氨基丙酸衍生物具有非常大的意义。然而，上述这些方法，在制备Nα-Boc保护的2，3-二氨基丙酸衍生物时，常常碰到产率低，或要用到昂贵的试剂如双三氟乙酰氧碘化苯(bis-phenyliodine)或叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate，DPPA)，或以L-丝氨酸这种价格较贵的氨基酸为原料等不足。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是提供一种Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，该方法不仅简单、产率较高、成本较低，而且能容易地制备Nα-Boc保护的L-2，3-二氨基丙酸衍生物。在合成分析时，我们发现，异氰酸酯1不仅可给合成2，3-二氨基丙酸衍生物提供一条有效途径，因为它与苄醇作用可得到2，3-二氨基丙酸衍生物2 根据常规设计，异氰酸酯1可以从天冬氨酸的衍生物3得到。然而，从Boc-Asp-OR经Curtius重排不能得到期望的异氰酸酯1，它迅速发生分子内环化得到一环脲4 如果能将反应停留在异氰酸酯1，那么就可很容易的制得2，3-二氨基丙酸及其衍生物。为了阻止异氰酸酯的分子内反应的发生，科学家们提出了一种用双Boc来对氨基进行保护的策略 采用这种策略，他们成功的合成并分离到了所期望的异氰酸酯5，进而得到2，3-二氨基丙酸衍生物6；而且，这种方法没有用到双三氟乙酰氧碘化苯或DPPA，给L-2，3-二氨基丙酸的合成带来了前景。然而，这种方法在α-羧基和α-氨基上用到了过多的保护和脱保护步骤，使得路线变得冗长。通过分析我们认为，异氰酸酯1之所以会发生分子内环化，最主要是因其α-氨基上还有一个活泼H，只要用其它惰性基团来替代这个活泼H，那么异氰酸酯1也会较稳定的存在，而不会发生分子内环化。于是，我们想到选用Nα-Boc-5-噁唑烷酮单元作保护基，因为，Nα-Boc-5-噁唑烷酮单元作保护基将不仅能保护α-羧基，更重要的是它能完全的保护α-氨基。那么这种保护策略，不仅能起到减少合成过程中冗长的保护和脱保护步骤，也能达到成功获得期望的异氰酸酯的目的。于是，我们设计了如下合成路线 本专利技术提供的技术方案是一种Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酸基-5-噁唑烷酮(化合物7)；将化合物7与氯甲酸乙酯在-10℃～-20℃反应20～30分钟后，在NaN3作用下生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮(化合物8)；化合物8在35-110℃下经Curtius重排生成对应的(S)-3-叔丁氧羰基-4-异氰酸甲基-5-噁唑烷酮(化合物9)，化合物9与苄醇醇解生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基胺甲基-5-噁唑烷酮(化合物10)。含5-噁唑烷酮单元的化合物10在碱性环境中水解开环，就可得到Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物。上述N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛的用量摩尔比为1∶1-3。上述Nα-Boc-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1∶1～2。上述NaN3的用量为Nα-Boc-5-噁唑烷酮摩尔量的2.5～4倍。 本专利技术不仅制备方法简单、产率较高、成本较低，而且能容易地制备Nα-Boc保护的L-2，3-二氨基丙酸衍生物。具体实施例方式以下结合具体的实施例对本专利技术的技术方案和应用作进一步说明实施例一 化合物7的合成N-Boc-L-天冬氨酸(25mmol)溶解于10mL的乙酸乙酯中，加入苯200mL。加热至60℃左右，加入多聚甲醛(50mmol)和催化量的对甲苯磺酸(1.5mmol)。装上油水分离器，回流2h后，往反应液中加入乙酸乙酯100mL，依次用0.3M K2CO3(2.5mL)，饱和食盐水(2×10mL)洗，无水Na2SO4干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到略带黄色固体(化合物7)74.4克，产率为72％。m.p.＝132-134℃；20D+153.1(c＝1，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，9H)，3.03-3.27(m，2H)，4.31(s，1H)，5.24(d，2H，J＝3)，5.45(br，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.59，34.70，51.68，78.84，82.92，152.24，172.12，175.26.MSm/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ↑［α］－Ｂｏｃ－Ｎ↑［β］－Ｃｂｚ－Ｌ－２，３－二氨基丙酸衍生物的合成方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－乙酸基－５－噁唑烷酮；将（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－乙酸基－５－噁唑烷酮与氯甲酸乙酯在－１０℃～－２０℃反应２０～３０分钟后，在ＮａＮ↓［３］作用下生成（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－乙酰叠氮基－５－噁唑烷酮；（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－乙酰叠氮基－５－噁唑烷酮在３５－１１０℃下经Ｃｕｒｔｉｕｓ重排生成（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－异氰酸甲基－５－噁唑烷酮，（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－异氰酸甲基－５－噁唑烷酮与苄醇醇解生成（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－苄氧羰基胺甲基－５－噁唑烷酮；（Ｓ）－３－叔丁氧羰基－４－苄氧羰基胺甲基－５－噁唑烷酮在碱性环境中水解开环，得到Ｎ↑［α］－Ｂｏｃ－Ｎ↑［β］－Ｃｂｚ－Ｌ－２，３－二氨基丙酸衍生物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡先明，滕汉兵，邱国福，梁淑彩，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]