杂环FXR结合化合物制造技术

本发明专利技术涉及与NR1H4受体(FXR)结合并充当NR1H4受体(FXR)的激动剂 或者部分激动剂的化合物。本发明专利技术进一步涉及该化合物用于制备药剂的用途， 所述药剂通过用该化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症，并且涉及用 于合成所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与NR1H4受体(FXR)结合并充当NR1H4受体(FXR)的激动剂 或者部分激动剂的化合物。本专利技术进一步涉及所述化合物用于制备药剂的用 途，该药剂通过用所述化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症，并且涉 及合成所述化合物的方法。
技术介绍
多细胞机体依赖于细胞和体室之间的高级信息传输机制。所传输的信息 可以是高度复杂的并且可以导致改变涉及细胞分化、增殖或者再生的基因程 序。所述信号或者激素通常为低分子量分子，比如肽、脂肪酸或者胆固醇衍 生物。这些信号中有许多通过最终改变特定基因的转录来产生其效果。 一组已 经深入研究过的调节细胞对各种信号应答的蛋白质为已知为核受体的转录因 子家族，以下经常称为NR。该组成员包括甾类激素、维生素D、蜕皮激 素、顺式和反式维生素A酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇-衍生物、脂肪 酸(及其他过氧化物酶体增值物)的受体；以及所谓的孤儿受体(orphan receptors),也即结构类似于该组其他成员的蛋白质，但是对其没有已知的配 体。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号通道或者可能是不需要配体激活就 可以起作用的核受体。用这些孤儿受体中的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，　其中，　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢、氟、氰基、硝基、叠氮基、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＯＲ ↑［５］、ＳＲ↑［５］、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］炔基和Ｃ↓［３］～Ｃ↓［６］环烷基；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起为＝Ｏ或＝Ｓ；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以一起形成各自可为饱和或者不饱和的３～６元碳环或者杂环，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、碳环或者杂环为未取代的或者被１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.8.29 US 60/840,775;2006.8.29 EP 06018023.91、一种通式(I)的化合物和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢、氟、氰基、硝基、叠氮基、NR5R6、OR5、SR5、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R1和R2一起为＝O或＝S；或者R1和R2可以一起形成各自可为饱和或者不饱和的3～6元碳环或者杂环，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、碳环或者杂环为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R5和R6各自独立地选自氢、C1～C6烷基和C3～C6环烷基；或者R5和R6可以一起形成3～6元的饱和杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；X为或或或在各通式(X1)、(X2)、(X4)中，R3为氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR19R20、NR19S(O)mR20、NR19C(O)OR20、NR19C(O)R20、NR19C(O)NR19R20、OR19、OC(O)R19、S(O)iR19、SO2NR19C(O)R20、S(O)mNR19R20、C(O)R19、C(O)OR20、C(O)NR19R20、C(NR19)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；在各(X3)中，R3为氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SO2R19、C(O)R19、C(O)OR19、C(O)NR19R20，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R19和R20各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R19和R20一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C3～C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R4独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR15R16、NR15SO2R16、NR15C(O)OR16、NR15C(O)R16、NR15C(O)NR15R16、NR15C(NCN)NR15R16、OR15、OC(O)R15、S(O)iR15、SO2NR15C(O)R16、S(O)mNR15R16、SC(O)R15、C(O)R15、C(O)OR15、C(O)NR15R16、C(O)NHOR15、C(O)SR15和C(NR15)NR15R16，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；并且进而两个取代基R4可以与和它们连接的原子一起形成4～7元碳环、芳基、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R15和R16各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R15和R16一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；R11独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、＝O、＝S、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、NR12C(NCN)NR12R13、＝NOR12、-OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、SC(O)R12、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)SR12、C(O)NR12R13、C(O)NOR12和C(NR12)NR12R13；R12和R13各自独立地选自氢、C1～C6烷基和C3～C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基可以是未取代的或者被1～5个氟和/或选自OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；或者R12和R13与和它们连接的原子一起形成4～6元碳环、杂芳基或者杂环，它们各自为未取代的或者被1～5个氟和/或选自OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、＝O、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的一个或两个取代基取代；Q为O或者NR7；R7为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；T为-O-、-S-、-N(R14)-、CH2或者CF2；R14为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；Y选自中；R8独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NR12R13、NR12S(O)mR13、NR12C(O)OR13、NR12C(O)R13、NR12C(O)NR12R13、OR12、OC(O)R12、S(O)iR12、SO2NR12C(O)R13、S(O)mNR12R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13和C(NR12)NR12R13，其中各个烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；L为键、-C(O)N(R10)-、-S(O)mN(R10)-、-G-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)S(O)m-、-N(R10)-G-、-G-S-、-G-O-、-S-G-或者O-G；或者L为或者R10为氢、C1～C3烷基或者C3～C5环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1～5个氟原子取代；G为亚甲基或者亚乙基，其为未取代的或者被1～5个氟原子取代；Z为苯基-A-R9、吡啶基-A-R9、嘧啶基-A-R9或者哒嗪基-A-R9，其中苯基、吡啶基、嘧啶基或者哒嗪基为未取代的或者被选自卤素、C1～C4烷基、C3～C5环烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、氰基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、NH2、NHCH3和N(CH3)2中的1～3个基团取代；A为键、CH2、CHCH3、C(CH3)2或者CF2；R9为氢、COOR17、CONR17R18、C(O)NHSO2R17、SO2NHC(O)R17、S(O)mR17、C(NR17)NR17R18或者经由C原子连接到A的四唑；R17和R18各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基和C3～C6环烷基；或者R17和R18一起可以形成3～7元杂环或者杂芳环，其中所述C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C3～C6环烷基、杂环基和杂芳基为未取代的或者被1～5个取代基R11取代；a为0或者1；b为1、2或者3；c为1或者2；i为0、1或者2；和m为1或者2。2、 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自氢、氟和d~6垸基，其中该垸基为未取代的或者被1 5个取代基RU取代；或者Ri和W—起为0或者-S。3、 根据权利要求1或者2所述的化合物，其中，Q为O或者NH。4、 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，在各通式(x1)、 (x2)和(x4)中，W为氢、Q C6垸基、NR^R^或者C3 C6环垸基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1 5个取代基R11取代；以及 在各通式(X3)中，W为氢、Q C6烷基或者C3 C6环烷基，其中各个烷基或者环烷基为未取代的或者被1 5个取代基RH取代。5、 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，114为氢、卤素、d Q垸基、0-d C6烷基或者CN，其中各个烷基为 未取代的或者被1 5个取代基R11取代。6、 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，T为O、 CH2或者NR14。7、 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，Y选自通式(Y1)、 (Y2)和(Y3)。8、 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：克洛·克伦默泽，乌尔里希·多伊施勒，乌尔里希·阿贝尔，安德烈亚斯·舒尔茨，
申请(专利权)人：菲尼克斯药品股份公司，
类型：发明
国别省市：DE