制备咪唑化合物的非对映选择性合成方法技术

制备对映体６－［氨基（４－氯苯基）（１－甲基－１Ｈ－咪唑－５－基）甲基］－４－（３－氯苯基）－１－甲基－２（１Ｈ）－喹啉酮的非对映选择性合成方法，所述方法包括将（±）－６－［氯（４－氯苯基）（１－甲基－１Ｈ－咪唑－５－基）甲基］－４－（３－氯苯基）－１－甲基２（１Ｈ）－喹啉酮转化为（Ⅷ）化合物，其中芳基是被Ｃ↓［１－６］烷氧基一或二取代的苯基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基一或二取代的萘基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有法尼基转移酶抑制活性的5-取代的咪唑化合物的非对映选择性合成方法，并且涉及在所述咪唑化合物的合成方法中使用的化合物。法尼基转移酶抑制剂阻断Ras蛋白的主要翻译后修饰，从而干扰其在质膜内表面上的定位以及随后下游效应子的激活。虽然最初是作为在癌症中靶向Ras的策略研发的，但是后来认识到法尼基转移酶抑制剂通过另外的和更复杂的机制起作用，这些机制可延伸超过Ras，涉及GTP-结合蛋白、激酶、着丝粒结合蛋白和可能其它法尼基化蛋白。WO 97/21701中描述了一种特别的法尼基转移酶抑制剂，即(R)-(+)-6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉。上述专利说明书中所描述的实验中没有确定该化合物的绝对立体化学构型，但该化合物是用前缀“B”表示的，以表明该化合物是由柱色谱法分离的第二个化合物。已经发现由此获得的化合物具有(R)-(+)-构型。下面将该化合物用其公布的编码R115777来表示，并具有下式(V)。 R115777(Tipifarnib)是有效的口服活性的法尼基蛋白转移酶抑制剂。它是目前报导的临床研发中的最先进的法尼基蛋白转移酶抑制剂，并且是已经发展到III期研究的药物之一。R115777已被发现具有非常有效的抗肿瘤疾病的活性。在实体瘤例如乳腺癌中，以及在血癌例如白血病中，已经观察到抗肿瘤活性。而且已经进行了联合研究，证明能够将R115777安全地与几种高活性抗癌药物联合使用。在WO 01/53289中，制备了外消旋体(±)(4-(3-氯苯基)-6--1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体1)和(±)4-(3-氯-苯基)-6--(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体2)。 用柱色谱法进行手性分子分离后，所得(+)和/或(-)对映体的苄基氨基或benzilidine部分在酸性条件下被转化为氨基。方案1给出了WO 97/21701中最初描述的R115777的合成方法。在该方案的步骤1中，将中间体1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正丁基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入氯三乙基甲硅烷(三乙基甲硅烷基氯)，继之再加入在己烷中的正丁基锂，把所得混合物冷却至-78℃，然后加入式(I)化合物，即6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮在四氢呋喃中的溶液。随后把反应混合物升至室温，然后水解，用乙酸乙酯萃取，并将有机层后处理，获得式(II)化合物，即(±)-6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。在步骤2中，用亚硫酰氯将式(II)的羟基化合物氯化，形成式(III)化合物，即(±)-6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。在步骤3中，将式(IlI)的氯化合物用在四氢呋喃中NH4OH处理，形成式(IV)氨基化合物，即(±)-6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。在步骤4中，通过在Chiracel OD上进行的手性柱色谱法(25cm；洗脱剂100％乙醇；流速0.5ml/min；波长220nm)，将式(IV)的氨基化合物分离(为其对映体)并纯化。收集纯(B)-级分，并从2-丙醇中重结晶，获得式(V)化合物R115777。 方案1然而，WO97/21701中描述的方法有许多缺点。例如，在第一步骤中，该方法导致形成不需要的相应的式(IX)化合物，即6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)，其中咪唑环在环的2-位而不是所希望的5-位上连接到分子的剩余部分上。该方法最终，形成式(X)化合物，即6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。 由于其自燃本性并且形成作为副产物的易燃气体丁烷，所以在工业生产中，在式(I)化合物转化为式(II)化合物的过程使用正丁基锂也是不合乎需要的。同时，在工业生产规模上以-78℃这样的低温进行所述方法步骤很不方便并且成本高。最后，鉴于需要大量的溶剂，并且需要专用设备进行大规模的手性色谱纯化，所以用手性色谱法纯化化合物(V)昂贵而且是不利的。方案2给出了WO 02/072574中描述的合成R115777的另一方法。在该方法的步骤1中，将1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正己基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入三异丁基甲硅烷基氯，继之再加入在己烷中的正己基锂。然后把在四氢呋喃中的式(I)化合物加到反应混合物中，将温度保持在-5℃-0℃之间。通过成盐将所得式(II)的产物分离。在步骤2中，通过用在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的亚硫酰氯处理式(II)化合物，实现氯化反应。在步骤3中，用氨在甲醇中的溶液处理式(III)的氯化合物。加入水后，式(V)化合物沉淀出来并且能够被分离。在步骤4中，可以将式(IV)化合物与L-(-)-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)反应，形成具有式(VI)的非对映异构酒石酸盐，即R-(-)-6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮-2，3-二(苯甲酰氧基)丁二酸酸盐(2∶3)。最后，在步骤5中，用氢氧化铵水溶液处理式(VI)化合物，形成式(V)化合物的粗产物，将其通过从乙醇中重结晶进行纯化，得到纯的式(V)化合物。 方案2然而，由于在所述方法的第三和第五个步骤中存在水，所以显著形成式(II)的羟基化合物。这是非常重要的，因为将式(II)和(V)化合物分离是很困难的。为了尽可能高地保持最终产物(V)的质量，关键的是限制式(II)化合物的形成。然而，上述方法的主要缺点是形成大量的随后必需重复利用的其它对映体。进行了尝试来开发出解决该问题的方法。一种可能性是在该方法的第一个步骤引入手性。进行了第一个研究来确定式(II)羟基化合物的对映体转化成式(IV)化合物是否能够保持手性。已经用式(II)化合物的对映体测定了几个实验条件，但是总发生外消旋化。另外一种可能性是在该方法的第三步骤中引入手性。在第二个研究中，试验能否用手性胺例如(R)-(+)-苯基乙胺来非对映选择性氨基化式(III)化合物。结果是可以引入手性，并且能够形成产物例如6-甲基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(化合物14)(非对映体过量40％)。 然而，随后发现化合物14不能够被转化为式(IV)的对映体。例如，在温度0℃-室温，用在二氯甲烷中的三氟乙酸处理化合物14，仅是产生式(II)的羟基化合物，而在温度-10℃时化合物14不能够反应。试验了其它裂解方法，例如在催化剂披钯碳(10％)存在下进行氢化，或者用氯甲酸α-氯乙酯进行裂解，但是化合物14分别不能反应，或者导致形成化合物17，即(±)-6--4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉。 化合物17最后，试验本专利技术所描述的用手性胺进行式(III)化合物的非对映选择性氨基化。意想不到的是，能够实现在所述方法第三个步骤中引入手性，以及随后非对映体转化成对映体的非对映选择性合成，而且在第四个步骤中没有出现外消旋化。这样，本专利技术就解决了上述问题。本专利技术提供了制备式(IV)化合物的新方法，所述方法不需要重复利用一种对映体，同时将不需要的异构体和杂质的形成减至最小，并且是在能够提供用于工业规模生产的经济效益的条件下进行的。本专利技术提供制备式(IV)对映体的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅳ）对映体的方法，所述方法包括ａ）将式（Ⅷ）化合物的芳基Ｃ↓［１－６］烷基氨基基团转化为式（Ⅳ）对映体的氨基，其中芳基是被Ｃ↓［１－６］烷氧基一或二取代的苯基或被Ｃ↓［１－６］烷氧基一或二取代的萘基，＊＊＊ｂ ）用式（Ⅶ）手性胺将式（Ⅲ）化合物非对映选择性胺化，形成式（Ⅷ）化合物，其中芳基是被Ｃ↓［１－６］烷氧基一或二取代的苯基，或被Ｃ↓［１－６］烷氧基一或二取代的萘基。＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WFM菲利尔斯，RLM布罗克克西，PR安吉鲍德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]