哌嗪化合物的药用盐制备制造技术

本发明专利技术普遍涉及通过创造性选择酸和溶剂介质，直接制备碱性化合物的药学上可接受的盐的方法，所述盐富含选择的旋转异构体盐。该方法尤其可用于按期望的优势旋转异构体制备药用盐的特定旋转异构体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌溱化合物的药用盐制备 专利
本专利申请充分公开了制备药用盐的新方法。它尤其公开了合成哌嗪化合物例如哌嗪，4-(3-氟 苯基)曱基]-3(S)-甲基-l-哌嗪基]-l --4-曱基哌啶(式l)的药用盐的新方法。还公开了制备富含期望的特定旋转异 构体构型的药用盐的方法。专利技术背景在Miller的美国专利号6,720,325中公开了 4-(3 -氟苯基)甲基]-3(S》曱基-1 -哌嗪基]-1 --4-甲基哌啶(式1)，该专利通过引用结合到本文中。美国专利号6,720,325公开了包括式I化合物的几种新的CCR5 受体拮抗剂，它们可用于治疗AIDS和有关的HIV感染。据报道，CCR5 受体还介导例如以下炎性疾病中的细胞转移关节炎、类风湿性关 节炎、异位性皮炎、银屑病、嗜喘和过敏，预期此类受体抑制剂可 用于治疗此类疾病和治疗其它炎性疾病或病症，例如炎性肠病、多 发性》更化、实体器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐。对CCR5受体拮抗剂例如式I化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上 可接受的盐尤为重要。式I化合物有两个手性中心，且这些手性中心的绝对构型由化 学合成控制。但是，式I化合物以一种或多种旋转异构体的混合物形式存在。由关于附图说明图1和流程1中标记为"a"的酰胺键被阻旋转得到两种旋转异构体(两者之间为非对映异构-关系)。对于本专利技术的目的而 言，旋转异构体1的对映体仅视为旋转异构体1，旋转异构体2的对映体仅视为旋转异构体2,通过以下实例这将显而易见。这两种旋转异构体可表示为旋转异构体1和2,按照它们在HPLC柱中洗脱顺序，旋转异构体1为第一个洗脱组分，旋转异构体2为第二个洗脱组分。图1流程1说明两个实例旋转异构体围绕酰胺键的旋转。流程1虽然盐的通用合成方法通常得到1: 1的旋转异构体1和2,但优选寻找优先得到富含某些旋转异构体的旋转异构体混合物的合成方 法。2002年11月26日提交的待审美国专利申请序号10/305,100描 述了联哌啶化合物药用盐的制备，其中该方法导致形成富含某种旋 转异构体的旋转异构体混合物。优选寻找合成哌溱化合物的方法，该方法优先得到富含某些旋 转异构体的旋转异构体混合物。鉴于酰胺中旋转阻力相当小，因而旋转期短并发生快速相互转化的情况(参见例如"Cowpre/^ra/ve Orga"/c C72ew&^y', Vol. 2, ed. I. 0. Sutherland, Pergamon Press, New York, 1979，笫987-988页)，需要得到优先富含期望旋转异构体的旋 转异构体混合物的新方法。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术公开了制备碱性化合物，例如取代 的哌嗪化合物的盐的旋转异构体混合物的方法，其中所述混合物包 含盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比高(即优先富含)于该盐的 其它相应 一种或多种的旋转异构体，该方法包括使所述碱性化合物 与酸反应，该酸和溶剂混合。本专利技术还教授了制备药用盐的方法。 另外，还教授了高收率形成式I化合物的盐或药用盐的方法。它还教 授了直接制备式I化合物的盐的特定旋转异构体的方法，该异构体的 收率高，且摩尔百分比比盐的其它相应的旋转异构体高。如此制备 过程中，可保持式I化合物的立体化学不受影响。另外，它还确保形 成碱性化合物的盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物包含盐的 一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比该盐的其它相应的旋转异构述酸与溶剂混合。术语"高收率，，是指期望富含的产物的收率高于约50%。因此, 与先前已知得到1: 1的旋转异构体1和2的盐的方法不同，本专利技术方法提供得到直接选择形成不等比例的期望旋转异构体的盐的方 法。术语"较高摩尔百分比"是指与其它相应的一种或多种旋转异构体(或非对映体)相比，以至少约55: 45的摩尔百分比选择性优选形 成一种或多种某种旋转异构体(或非对映体)。在本专利技术方法中，直接 形成这种不同比例的旋转异构体(或非对映体)受具体酸和碱性化合物 之间反应中独特选择的溶剂介质影响。术语'直接'表示'无需另外的步 骤即可分离得到50: 50的旋转异构体，，例如在常规方法中。因此， 例如如果旋转异构体2是期望的一种具有高药物活性的异构体，则 本专利技术方法可直接得到该旋转异构体，无需通过先前已知方法制备 等摩尔的旋转异构体1和2的混合物，然后繁瑣地分离该混合物； 这种分离可能或可能不得到理想收率的期望盐，且该方法还可能耗 费昂贵。因为药用组合物的活性可因它们包含的盐的种类不同而不同， 因此本专利技术提供独特的方法，该方法以富含旋转异构体的高含量得 到期望的具有优良药物活性的特定盐。在式I化合物的情况中，通过 创造性选择酸(用于形成盐)和用于盐形成反应的溶剂介质，本专利技术方 法实现了优先形成这些异构体。制备不同比例的式I化合物的盐的旋转异构体的本专利技术方法具 有几个优点经济、易于规模化生产、以高收率获得所期望优先富 含旋转异构体比例的异构体，且具有实用性。专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术公开了新的易于操作的方法，该方 法高收率制备式I化合物的药用盐。它还教授了以高收率优先制备式 I化合物的盐的特定旋转异构体的方法。本专利技术方法包括为了得到盐 的不同比例的旋转异构体，使式I化合物(或相似的碱)与酸进行普通 反应，所述酸和选择的溶剂介质混合。术语"混合"是指本领域技 术人员已知的成分间的物理4^触，例如溶液、悬浮液、乳液通过基质接触，例如过柱运行等。在以下实施例之一所示说明中，当在丙酮中制备时，式I化合物的固体苯磺酸盐中l:2异构体对的比率分别 是l: 99。但是，当在EtOH/MTBE中制备时，该比率变为7: 93。可 通过换成以下所示酸和溶剂，类似地制备其它盐。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中的方法，其中所述盐 的一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构 体的所述摩尔百分比为45: 55。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中所述盐的 一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体 的所述摩尔百分比为25:75。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中所述盐的 一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体 的所述摩尔百分比为至少约10:90。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中所述盐的 一种或多种旋转异构体与所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体 的所述摩尔百分比为5:95。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中一种旋转 异构体存在的量占盐存在的总量大于约55%摩尔。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中一种旋转 异构体存在的量占盐存在的总量大于约75%摩尔。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中一种旋转 异构体存在的量占盐存在的总量大于约90%摩尔。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中一种旋转 异构体存在的量占盐存在的总量大于约95%摩尔。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中所述取代 的哌溱基化合物是药用化合物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中所述酸是 药用酸。在另一个实施方案中，本专利技术涉及本文中方法，其中所述酸按相对于所述取代的哌溱基化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种直接制备取代的哌嗪基化合物的盐的旋转异构体混合物的方法，其中所述混合物包含所述盐的一种或多种旋转异构体的摩尔百分比比所述盐的其它相应一种或多种旋转异构体的高，所述方法包括使所述取代的哌嗪基化合物与酸反应，该酸与溶剂混合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W吴，LT特兰，B德萨，F梁，W梁，HC李，K克洛普菲，V萨贝森，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[]