一种酮色林的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药原料的制备方法，特别是一种酮色林的制备方法，包括如下步骤：先制备４－乙酰基哌啶甲酸Ⅰ，４－乙酰基哌啶甲酰氯Ⅱ，和４－（４－氟苯甲酰基）哌啶Ⅲ：然后制备Ｎ－乙氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯Ⅳ：３－（２－羟乙基）－２，４（１Ｈ，３Ｈ）喹唑啉二酮Ⅴ：和２，３－二氢－５－氧－噁唑（２，３－边）喹唑啉Ⅵ：最后制备酮色林。该方法具有收率高，操作简便，无污染的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药原料的制备方法，特别是。
技术介绍
酮色林，英文名Ketanserin，别名又称酮舍林，凯坦色林，Ritanserin，Sufrexal，Serefrex，是5-羟色胺受体阻断药，对5HT2受体有选择性阻滞作用，亦有较弱的α和H受体拮抗作用。可降低高血压患者的外周阻力，对肾血管阻力的下降更明显，而对正常人无降压作用。对有阻塞性血管病变者，可改善下肢血流供应。对雷诺病者可改善组织的血流灌注、使皮肤血流增加。静脉注射后可降低右房压、肺动脉压及肺毛细管楔压。口服吸收迅速完全，0.5-2小时血药浓度达峰值。与血浆蛋白结合率95％，生物利用度约50％。在肝内代谢，t1/2约15小时，食物不影响其吸收。临床主要用于各型高血压，也用于充血性心力衰竭，雷诺病及间歇性破行，最近发现在心肌梗塞、炎性疼痛和性功能障碍上有新的用途。其化学结构如下 化学名称为3-ethyl]-2，4-quinazolinedione分子式C22H22FN3O3分子量395.43，溶点227～235℃。目前国内外的酮色林制备工艺主要以4-哌啶甲酸为起始原料经酰化，酰氯化、付克反应再水解、成盐得中间体4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐(a)；2-氰基苯胺为起始原料与异氰酸氯乙酯反应再环合得3-氯乙基苯并喹唑啉二酮(b)；二者缩合得酮色林(有机药物合成法陈芬儿主编第一卷593页中国医药科技出版社)但是该工艺有如下缺陷1、总收率低，在最后酮色林的缩合一步上收率仅27％；2、原料中用到2-氰基苯胺和异氰酸氯乙酯，该原料有剧毒且制备过程复杂生产上难以控制造成购买不易；3、在酰氯化反应中以氯化亚砜为溶剂，造成操作及后处理极为不便且大大增加三废处理量。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有工艺的缺陷，提供，该方法具有收率高，操作简便，无污染的优点。本专利技术的技术方案包括如下步骤1、4-乙酰基哌啶甲酸I的制备反应瓶中，加入4-哌啶甲酸45-53克，酸酐180-220克，加热回流4-9小时后，冷却加入乙醚960-1200克，搅拌析晶，过滤，得白色固体，收率70％。2、4-乙酰基哌啶甲酰氯II的制备反应瓶中，加入4-乙酰基哌啶甲酸60-68克，甲苯500克，氯化亚砜70-87克，加热回流9-10小时，冷却，蒸去溶剂，加入石油醚，搅拌过滤得固体70克，收率97％。3、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶III的制备反应瓶中，加入4-乙酰基哌啶甲酰氯65-75克，氟苯200克，三氯化铝100克，搅拌升温回流4-6小时，冷却，倒入水中加入浓盐酸200克，升温回流10-12小时，冷却，加氢氧化钠调PH到碱性后，用乙醚萃取分层，干燥后浓缩至干得40克，收率70％。4、N-乙氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯IV的制备反应瓶中，加入邻氨基苯甲酸乙酯100-120克，苯500-550ml，氯甲酸乙酯100ml，室温搅拌12-13小时后，过滤，滤液浓缩干得120克，收率76.9％。5、3-(2-羟乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V的制备反应瓶中，加入N-乙氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯110-130克，氨基乙醇或卤乙胺50-60克，加热100-120℃反应4-5小时，冷却。加入异丙醇，搅拌过滤得100克白色固体，收率97％。6、2，3-二氢-5-氧-噁唑(2，3-边)喹唑啉VI的制备反应瓶中，加入3-(2-羟乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮90-100克，碱金属或碱土金属之氧化物100-110克，无水乙醇400-500ml，加热回流5-6小时，冷却过滤，滤液浓缩干得白色固体84.6克，收率93.5％。7、酮色林的制备反应瓶中，加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶40-50克，2，3-二氢-5-氧-噁唑(2，3-边)喹唑啉50-60克，苯350-450ml，加热回流8-10小时冷却过滤，滤饼水洗，干燥。4-甲基-2-戊酮重结晶得60克产品，熔点227-235℃。本专利技术的反应通式如下 其中RC1-C4，烷基，芳烃XOH，F，Cl，Br，IAB碱金属及碱土金属之氧化物及其碳酸盐本专利技术的合成路线如下 酮色林由于本专利技术所用工艺是以4-哌啶甲酸为起始原料经酰化，酰氯化、付克反应再水解得中间体4-(4-氟苯基)哌啶；以邻氨基苯甲酸为起始原料经缩合、环合再脱水得VI；二者缩合得酮色林。本工艺有如下优点1、总收率提高，除了各步收率与原工艺相比略有提高或相近外，最后一步缩合得酮色林收率粗品达80％，精制后达60％；2、所用原料都普通易得，且避开了有剧毒的2-氰基苯胺和异氰酸氯乙酯；3、大大减少了氯化亚砜的用量，使得操作简单易行；4、三废处理量大大减少。具体实施例方式实施例1反应瓶中，加入4-哌啶甲酸51.6克，丙酸酐200克，加热回流8小时后，冷却加入乙醚1000克，搅拌析晶，过滤，得4-丙酰基哌啶甲酸I的白色固体50克，收率70％。反应瓶中，加入I65.4克，甲苯500克，氯化亚砜80克，加热回流10小时，冷却，蒸去溶剂，加入石油醚，搅拌过滤得固体4-丙酰基哌啶甲酰氯II75克，收率97％。反应瓶中，加入邻氨基苯甲酸甲酯100克，苯500ml，氯甲酸乙酯100ml，室温搅拌12小时后，过滤，滤液浓缩干得N-乙氧羰基邻氨基苯甲酸甲酯IV114克，收率76.9％。反应瓶中，加入IV120克，氯乙基胺70克，加热120℃反应5小时，冷却。加入异丙醇，搅拌过滤得3-(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V95克白色固体，收率96％。反应瓶中，加入(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V95克，氧化钙100克，无水乙醇500ml，加热回流6小时，冷却过滤，滤液浓缩干得1、2，3-二氢-5-氧-噁唑(2，3-边)喹唑啉VI白色固体84.6克，收率93.5％。反应瓶中，加入(2-氯乙基)-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮V95克，碳酸钾120克，无水乙醇500ml，加热回流6小时，冷却过滤，滤液浓缩干得2、2，3-二氢-5-氧-噁唑(2，3-边)喹唑啉VI白色固体84.6克，收率93.5％。反应瓶中，加入III45克，VI55克，甲苯400ml，加热回流9小时冷却过滤，滤饼水洗，干燥。4-甲基-2-戊酮重结晶得58克酮色林产品。熔点227-235℃。实施例2反应瓶中，加入4-哌啶甲酸51.6克，醋酐200克，加热回流8小时后，冷却加入乙醚1000克，搅拌析晶，过滤，得4-乙酰基哌啶甲酸I白色固体48.2克，收率70％。反应瓶中，加入I65.4克，甲苯500克，氯化亚砜80克，加热回流10小时，冷却，蒸去溶剂，加入石油醚，搅拌过滤得4-乙酰基哌啶甲酰氯II固体70克，收率97％。反应瓶中，加入II70克，氟苯200克，三氯化铝100克，搅拌升温回流6小时，冷却，倒入水中加入，浓盐酸200克，升温回流12小时，冷却，加氢氧化钠调PH到碱性后，用乙醚萃取分层，干燥后浓缩至干得40克4-(4-氟苯甲酰基)哌啶III，收率70％。反应瓶中，加入邻氨基苯甲酸乙酯100克，苯500ml，氯甲酸乙酯100ml，室温搅拌12小时后，过滤，滤液浓缩干得120克N-乙氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯IV，收率76.9％。反应瓶中，加入IV120克，氨基乙醇60克，加热120℃反应5小时，冷却。加入异丙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酮色林的制备方法，其特征是包括如下步骤：（１）４－乙酰基哌啶甲酸Ⅰ的制备：反应瓶中，加入４－哌啶甲酸４５－５３克，酸酐１８０－２２０克，加热回流４－９小时后，冷却加入乙醚９６０－１２００克，析晶过滤；（２）４－乙酰基哌啶甲酰氯Ⅱ的制备；加入４－乙酰基哌啶甲酸６０－６８克，甲苯５００克，氯化亚砜７０－８７克，加热回流９－１０小时，冷却，蒸去溶剂，加入石油醚，搅拌过滤；（３）４－（４－氟苯甲酰基）哌啶Ⅲ的制备：加入４－乙酰基哌啶甲酰氯６５－７５克，氟苯２００克，三氯化铝１００克，搅拌升温回流４－６小时，冷却，倒入水中加入浓盐酸２００克，升温回流１０－１２小时，冷却调ＰＨ到碱性萃取分层，干燥浓缩；加入邻氨基苯甲酸乙酯１００－１２０克，苯５００－５５０ｍｌ，氯甲酸乙酯１００ｍｌ，室温搅拌１２－１３小时后，过滤浓缩；（４）Ｎ－乙氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯Ⅳ的制备：加入邻氨基苯甲酸乙酯１００－１２０克，苯５００－５５０ｍｌ，氯甲酸乙酯１００ｍｌ，室温搅拌１２－１３小时后，过滤浓缩；（５）３－（２－羟乙基）－２，４（１Ｈ，３Ｈ）喹唑啉二酮Ⅴ的制备：加入Ｎ－乙氧羰基邻氨基苯甲酸乙酯１１０－１３０克，氨基乙醇或卤乙胺５０－６０克，加热１００－１２０℃反应４－５小时，冷却加入异丙醇，搅拌过滤；（６）２，３－二氢－５－氧－噁唑（２，３－边）喹唑啉Ⅵ的制备：加入３－（２－羟乙基）－２，４（１Ｈ，３Ｈ）喹唑啉二酮９０－１００克，碱金属或碱土金属之氧化物１００－１１０克，无水乙醇４００－５００ｍｌ，加热回流５－６小时，冷却过滤浓缩；（７）酮色林的制备：加入４－（４－氟苯甲酰基）哌啶４０－５０克，２，３－二氢－５－氧－噁唑（２，３－边）喹唑啉５０－６０克，苯３５０－４５０ｍｌ，加热回流８－１０小时，冷却过滤，干燥重结晶。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙乐大，方瑛，
申请(专利权)人：上海博速医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]