本发明专利技术涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术也提供包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明专利技术也提供制备本发明专利技术化合物的过程。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本专利技术也涉及包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本专利技术也涉及制备本专利技术化合物的过程。
技术介绍
近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。 蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G and Hanks，S.TheProtein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA1995)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。 一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。 很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。 Polo样激酶(P1k)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们在从酵母到人类的不同种属之间是高度保守的(参见Lowery DM等人，Oncogene 2005，24；248-259)。P1k激酶在细胞周期中扮演多重角色，包括进入有丝分裂和通过有丝分裂进展的控制。 P1k1是P1k家族成员中获得最充分鉴别的。P1k1被广泛地表达，在有丝分裂指数高的组织中最为丰富。P1k1的蛋白质水平在有丝分裂中上升和达到峰值(Hamanaka，R等人，J Biol Chem 1995，270，21086-21091)。所报道的P1k1底物是所有已知调节进入有丝分裂和通过有丝分裂进展的分子，包括CDC25C、细胞周期蛋白B、p53、APC、BRCA2和蛋白酶体。P1k1在多种癌症类型中被增量调节，表达水平与疾病的严重性相关(Macmillan，JC等人，Ann Surg Oncol 2001，8，729-740)。P1k1是一种致癌基因，能够转化NIH-3T3细胞(Smith，MR等人，Biochem Biophys Res Commun 1997，234，397-405)。P1k1因siRNA(反义、微量注射的抗体)缺失或抑制或者向细胞转染P1k1的显性阴性构件会体外减少肿瘤细胞的增殖和活力(Guan，R等人，Cancer Res 2005，65，2698-2704；Liu，X等人，Proc Natl Acad SciU S A 2003，100，5789-5794，Fan，Y等人，World J Gastroenterol2005，11，4596-4599；Lane，HA等人，J Cell Biol 1996，135，1701-1713)。缺失P1k1的肿瘤细胞具有被激活的纺锤体检查点以及纺锤体生成、染色体排列与分离和胞质分裂上的缺陷。活力丧失据报道是细胞程序死亡诱导的结果。相反，正常的细胞据报道在P1k1的缺失后维持活力。体内P1k1被siRNA击倒或者显性阴性构件的使用会在异种移植模型中引起肿瘤的生长抑制或消退。 P1k2主要在细胞周期的G1期被表达，定位于分裂间期细胞中的中心体。P1k2剔除的小鼠发育正常，可生育，具有正常的存活率，但是比野生型小鼠低20％左右。来自剔除动物的细胞通过细胞周期进展比正常小鼠更加缓慢(Ma，S等人，Mol Cell Biol 2003，23，6936-6943)。P1k2因siRNA缺失或者向细胞转染无激酶活性的突变体会阻滞中心粒复制。P1k2的减量调节也使肿瘤细胞敏感于紫杉醇，促进有丝分裂的灾变，这在部分程度上借助p53应答的抑制(Burns TF等人，Mol Cell Biol 2003，23，5556-5571)。 P1k3在细胞周期全程被表达，从G1增加到有丝分裂。表达在高度增殖性卵巢肿瘤和乳腺癌中被增量调节，与预后较差有关(Weichert，W等人，Br J Cancer 2004，90，815-821；Weichert，W等人，Virchows Arch 2005，446，442-450)。除了有丝分裂的调节以外，P1k3被相信参与细胞周期期间的高尔基体裂殖和DNA-损害应答。P1k3被显性阴性表达抑制据报道促进DNA损害后的p53-独立性细胞程序死亡，抑制肿瘤细胞形成集落(Li，Z等人，J Biol Chem 2005，280，16843-16850)。 P1k4在结构上更不同于其他P1k家族成员。这种激酶的缺失导致癌细胞的细胞程序死亡(Li，J等人，Neoplasia 2005，7，312-323)。P1k4剔除的小鼠停止在E7.5，大部分细胞处于有丝分裂中，染色体被部分隔离(Hudson，JW等人，Current Biology 2001，11，441-446)。 蛋白激酶家族的分子已经在肿瘤细胞的生长、增殖和存活中有牵连。因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。有确凿的证据表明P1k激酶是细胞分化所必需的。细胞周期阻滞是经过临床验证的抑制肿瘤细胞增殖和活力的手段。因此，需要开发可用作P1k家族蛋白激酶(例如P1k1、P1k2、P1k3和P1k4)抑制剂的化合物，它们将抑制增殖，减少肿瘤细胞活力，特别是对于开发新的癌症治疗存在强烈的医学需求。 专利技术概述 本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在有些实施方式中，这些化合物可用作PLK蛋白激酶的抑制剂；在有些实施方式中为PLK1蛋白激酶的抑制剂。这些化合物具有如本文定义的式I或其药学上可接受的盐。 这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自身免疫、炎性、增殖或过本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］脂族基或Ｃ↓［３－６］环脂族基； Ｇ是－Ｃ（Ｒ）↓［２］－或－Ｏ－； Ｌ是Ｃ↓［０－３］脂族基，可选地被０－３个Ｊ↑［Ｌ］取代； 环Ａ是６元 芳族单环的环，含有０－３个氮原子；环Ａ可选地被０－３个Ｊ↑［Ａ］取代； 环Ｂ是５－６元芳族单环的环，含有０－３个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；环Ｂ可选地被０－５个Ｊ↑［Ｂ］取代，并且可选地稠合于环Ｂ′； 环Ｂ′是５－８元芳族或非芳族单 环的环，含有０－３个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；环Ｂ′可选地被０－４个Ｊ↑［Ｂ′］取代； 每个Ｊ↑［Ａ］、Ｊ↑［Ｂ］和Ｊ↑［Ｂ′］独立地是Ｃ１－６卤代烷基、卤代基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｑ或－Ｚ－Ｑ； Ｚ独立地是Ｃ↓［１－６］脂族基， 可选地被０－３次出现的－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－Ｃ（＝ＮＯＲ）－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－中断；每个Ｚ可选地被０－２个Ｊ↑［Ｚ］取代； Ｑ是Ｈ；Ｃ↓［１－６］脂族基；３－８元芳族或非芳族单环的环，具 有０－３个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；或者８－１２元芳族或非芳族二环的环系，具有０－５个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；每个Ｑ可选地被０－５个Ｊ↑［Ｑ］取代； 每个Ｊ↑［Ｌ］和Ｊ↑［Ｚ］独立地是Ｈ、卤代基、Ｃ↓［１－６］脂族基、Ｃ↓［３－ ６］环脂族基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－４］脂族基）、－Ｎ（Ｃ↓［１－４］脂族基）↓［２］、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１－４］脂族基）、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－４］脂族基）、－Ｏ（卤代Ｃ↓［１－４］脂族基）或卤代（Ｃ↓［１－４］脂族基）； 每个Ｊ↑［Ｑ］独立地是Ｍ或－Ｙ－Ｍ； 每个Ｙ独立地是未取代的Ｃ↓［１－６］脂族基，可选地被０－３次出现的－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ－或－ＳＯ２－中断； 每个Ｍ独 立地是Ｈ、Ｃ↓［１－６］脂族基、Ｃ↓［３－６］环脂族基、卤代（Ｃ↓［１－４］脂族基）、－Ｏ（卤代Ｃ↓［１－４］脂族基）、Ｃ↓［３－６］杂环基、卤代基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ′、Ｎ（Ｒ′）↓［２］、ＣＯＨ、ＣＯＲ′、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′↓［２］、ＮＨＣＯＲ′、ＮＲ′ＣＯＲ′、ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、Ｎ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G布兰克福，JD沙里耶，R克内戈泰尔，S杜兰特，S拉玛雅，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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