**嗪并吲哚化合物制造技术

以如下通式表示的＊嗪并吲哚衍生物及其盐其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可相同或不同地选自氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与两个相邻碳原子连接，形成具有至少２个氮原子开可有选择地含选自氧，硫和氮的另一杂原子的五元或六元杂环；ｍ为０或１。此化合物用作解痉药物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的噁嗪并吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它们作为药物，特别作为K+-通道激活剂是有用的。本专利技术的噁嗪并吲哚衍生物及其盐是用于激活K+-通道，从而显示解痉作用(松弛平滑肌作用)的新颖化合物。作为平滑肌松弛剂，已知有两类药作用于收缩系统的和作用于松弛系统的药物。前一类的典型例子有兴奋性的各种化学递质受体阻断剂和钙拮抗剂，后一类的例子有抑制性的化学递质受体刺激剂和硝酸酯药物(硝酸酯类)。近来已经报导了通过激活K+通道而松弛平滑肌的药物，作为新的平滑肌松弛剂。在厚壁动脉(如冠状动脉和脑动脉)和气管平滑机上的K+通道比一般兴奋性组织上的K+通道较迅速地和较强烈地被激活，从而起了阻止对这些组织过度兴奋的作用(保持这些动脉的内径)。然而，一旦他们的生理功能受损，这些K+通道遭受与一般兴奋组织相似的电刺激，从而局部引起高收缩张力(痉挛)。冠状动脉、脑动脉和支气管平滑肌上产生的痉挛引起诸如心绞痛、脑血管病和哮喘等疾病，K+通道激活剂被认为对这些疾病的治疗和预防是有用的。日本专利公开No.67683/1983公开的4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇衍生物已知为具有开放K+通道活性的化合物。本专利技术化合物是在结构上不同于上述化合物并显示更强的激活K+通道作用的新颖的噁嗪并吲哚衍生物。对激活K+通道化合物持续研究的结果，本专利技术者发现，以通式(Ⅰ)代表的新的噁嗪并苯并噁二唑、噁嗪并苯并噻二唑和噁嗪并苯并三唑及其盐对此目的是有效的，在此发现的基础上完成了本专利技术。从而，本专利技术涉及如下通式(Ⅰ)代表的噁嗪并吲哚衍生物及其盐 (其中R1、R2、R3和R4可相同或不同地，各自独立地为氢原子或低级烷基;R5和R6，和2个相邻碳原子连接，形成至少具有2个氮原子，进一步可有选择地含氧、硫或氮原子的五元或六元杂环;m为整数0或1)。下面更详细地描述化合物(Ⅰ)。在本说明书中各通式的定义上所使用的术语“低级”是指有1-6个碳原子数的直链或支链碳链，除非另有所指。从而，作为“低级烷基”的例子，可有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。作为R5和R6连接在一起形成的杂环，可提到以下所示的这些。 其中n为0或1，R为氢原子或羟基或烷基(以C1-C6为佳)。已知噁二唑衍生物的N-氧化物可以如下所示的互变异构体的形式存在。此外，根据取代基的种类，本专利技术的化合物可含有一个或几个不对称碳原子。 相应地，本专利技术化合物也包括互变异构体和立体异构体。而且，本专利技术化合物可形成酸加成盐，例如与矿物酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)生成的盐，与有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、洒石酸、甲磺酸和乙磺酸)生成的盐，及与酸性氨基酸(如天门冬氨酸和谷氨酸)生成的盐。本专利技术化合物可利用各种合成方法加以制备。这些合成方法的典型例子如下。制备方法1 (其中，Ra和Rb基团中任一个为氨基，另一个为硝基;两个p值中任一个为0，另一个为1。)在本专利技术化合物(Ⅰ)中，以通式(Ⅳ)表示的化合物可由环合化合物(Ⅱ)以生成化合物(Ⅲ)，然后还原而制成。第一步环合反应可以这样进行在室温或冷却下，向水、甲醇、乙醇或其混合物中所含的化合物(Ⅱ)中滴加次氯酸钠;或者在室温或加热下，在对反应惰性的溶剂诸如(苯或甲苯)中，将至少等摩尔量的二乙酸基碘代苯与化合物(Ⅱ)反应。或者，环合反应可以这样进行在酸性水溶液中，将化合物(Ⅱ)依次与至少等摩尔量的亚硝酸钠和叠氮钠反应，并使这样得到的沉淀在对反应惰性的溶剂(如苯和甲苯)中加热进行环合。第二步还原反应可按通常用于N-氧化物脱氧合作用的方法来进行;可在室温或加热下，在无溶剂或在对反应惰性的溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、乙酸乙酯和乙二醇二乙醚)中，将以三价磷化合物为例的脱氧剂(如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三苯酯、三丁膦和三氯化磷)与化合物(Ⅲ)进行反应。制备方法2 (其中Ra、Rb、R1-R4和m定义如上。)在本专利技术化合物中，以通式(Ⅳ)表示的化合物可由还原化合物(Ⅱ)以生成化合物(Ⅴ)，然后环合而制成。第一步还原反应可按通常用于还原硝基的方法来进行。例如，用钯炭粉或阮内镍催化剂催化加氢，或用锌粉、铁粉或氢化锂铝进行反应。在这些还原反应中，采用适当选择的条件，可单独使硝基还原，也可进行N-氧化物的脱氧反应。当如此生成的化合物(Ⅴ)不稳定时，可不经分离提纯，而将粗产品立即用于下一步骤。第二步环合反应可按通常用于生成重氮盐的方法来实施;在无机酸(如盐酸或硫酸)或有机酸(如乙酸)的存在下，将亚硝酸钠与化合物(Ⅴ)进行反应，接着加热(或加热回流)以引起环合反应。反应也可在硫酸或乙酸存在下通过亚硝酸的作用来实行，或在弱酸性条件下(如在乙酸的存在下)通过亚硝基二苯胺(Ph2N-NO)的作用来实行。较可取的是，反应在室温或升高的温度下进行。制备方法3 (其中R1-4和m定义如上。)在本专利技术化合物中，以通式(Ⅶ)表示的化合物可通过化合物(Ⅴ)的环合来制备。此环合反应在碱(如吡啶和三乙胺)的存在下，在有机溶剂(如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)中，由二亚硫酰(二)氯的作用而引起。制备方法4 (其中R1-R4和m定义如上。)以分子式(Ⅷ)表示的具有噁嗪并喹噁啉环的目的化合物可通过二氨基化合物(Ⅴ)和乙二醛之间的环缩合反应而制成。此反应在冰冷却下，在室温或加热下，在溶剂(如水、乙醇和乙酸)中，通过至少等摩尔量乙二醛(水溶液)对二氨基化合物的作用来进行。在反应体系中，亚硫酸氢钠或其它催化剂的存在对于加速反应是可取的。制备方法5 (其中X为卤原子、咪唑-1-基或苯氧基;R1-R4和m定义如上。)以分子式(Ⅸ)表示的具有噁嗪并苯并咪唑环的目的化合物可在惰性溶剂(如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚和四氢呋喃)中，由二氨基化合物(Ⅴ)与至少等摩尔量高反应性碳酸衍生物之间的反应而制成。作为碳酸衍生物的例子，可有光气、碳酸二苯酯、NN′-羰基二咪唑和氯甲酸对硝基苯酯。加一种碱(如三乙胺、吡啶、碳酸钾和氢氧化钠)到反应系统中是可取的，反应是室温或加热下进行。制备方法6 其中R8为氢原子或烷基;R9为烷基;Y为羟基、卤原子、烷氧基或酰氧基;R1-R4和m定义如上。)以分子式(Ⅹ)表示的具有咪唑并[4，5-g)苯并噁嗪环的化合物可在无溶剂或在惰性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿)中，通过二氨基化合物(Ⅴ)与至少等摩尔量羧酸或其具有反应性的衍生物之间的反应而制成。作为羧酸衍生物的例子，可有酰基卤、酸酐和原酸酯。此反应应以在升高温度或回流加热下进行为佳。当使用过量甲酸为羧酸时，根据所采用的反应条件，N-氧化物的脱氧反应也可同时进行。制备方法7 其中Rc和Rd基团中任一个是硝本文档来自技高网...

【技术保护点】
＊嗪并吲哚衍生物，其特征在于：以如下通式表示＊＊＊其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可相同或不同地，各自独立地为氢原子或低级烷基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与两个相邻碳原子连接，形成至少具有２个氮原子，进一步可有选择地含氧、硫或氮原子的五元或六元杂环；ｍ为整数０或１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：都二，松本三，松久彰，余田，内田渡，柳，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]