药品制造技术

＊＊＊（１）式（１）化合物及其药学上可接受的盐，以及它们作为药品治疗胃的疾病，心血管疾病和中枢神经系统紊乱的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具药理活性的新化合物及其制备方法，以及它们作为药品的用途。EP-A-429984(Nisshin flour Milling Co.，Ltd.)描述了具5-HT3受体拮抗活性的吲哚衍生物。European Journal of Phrmarcology 146(1988)，187-188及Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340403-410描述了一个非经典的5-羟色胺受体，现在称其为5-HT4受体;以及ICS205-930，也是一个5-HT3受体拮抗剂，对该受体产生拮抗作用。WO91/16045(Smithkline and French Laboratories Limited)描述了用心脏的5-HT4受体拮抗剂治疗房性心律失常和中风。EP-A-501322(Glaxo Group Limited)描述了具5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。现在发现了一类新的、结构独特的化合物具有5-HT4受体拮抗活性，这些化合物是1，2-烯氧取代的吲哚衍生物，分子中含氮杂环、稠合氮杂双环或氨烃基。本专利技术提供式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐，它们具有5-HT4受体拮抗活性 式中X是O，S，SO，SO2，CH2，CH或NR，其中R为氢或C1-6烷基;A是2-4个碳原子的饱和或不饱和聚亚甲基链;R1和R2为氢或C1-6烷基;R3是氢，卤素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基;R4是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基;Y是O或NH;Z为子式(a)，(b)或(c) 式中n1为1，2，3或4;n2为0，1，2，3或4;n为2，3，4，或5;q为0，1，2或3;p为0，1或2;m为0，1或2;R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或(CH2)2-R10，式中Z为2或3，R10选自以下取代基氰基，羟基，C1-6烷氧基，苯氧基，C(O)C1-6烷基，COC6H5，-CONR11R12，NR11COR12，SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12为氢或C1-6烷基;R6，R7和R8均为氢或C1-6烷基，和R9为氢或C1-10烷基;或者是CO-Y部分为杂环生物电子等排体所替代的式(1)化合物。例如烷基或含取代基的烷基包括适当的C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，或C12支链、直链或者环烷基;C1-4烷基包括甲基，乙基，正丙基和异丙基，正、异、仲、及叔丁基;环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。芳基包括苯基和萘基，它们可以为下述一个或多个取代基取代卤素，C1-6烷基及C1-6烷氧基。卤素包括氟，氯，溴和碘。适合于式(1)中含Y的酰胺或酯部分的生物电子等排体有式(d) 式中虚线圆代表在该五元环的任何位置上有一个或两个双键，H，J和I均可以是氧，硫，氮或碳，但它们中至少要有一个不是碳，U代表氮或碳。(d)的适当例子见EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Ltd.)描述X、Y和Z时所述，例如一个噁二唑部分。X常为0。A包括-CH2-(CH2)r-CH2-，式中r是0，1或2，-CH2-CH＝CH-;-C(CH3)＝CH-;或当X是CH或N时，A可以是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其它例子将在下文的实施例中描述。R1和R2常为氢，或者为偕二甲基。r常为1。R3最好是氢。R4最好是氢或卤素，例如氟。Y最好是0或NH。Z为子式(a)时，若该氮杂环连在氮原子上，n′最好是2，3或4;若该氮杂环连到碳原子上，例如q为2时的4位，则n′最好是1。Z为子式(b)时，连接该酯或酰胺的n2的碳原子数最好是2-4个。Z为子式(c)时，n3最好是2，3或4。R9和R10最好都是烷基，尤其是，其中之一为C4或C4以上的烷基。特别重要的Z具体如下 本专利技术还提供了式(1)中带有侧链(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)，(ⅴ)，(ⅵ)或(ⅶ)的新化合物;而且，(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ)中的哌啶环可为吡咯烷基或氮杂环丁烷基替代;以及(或者)(ⅰ)或(ⅱ)中N取代基可为C3，或C3以上的烷基，或者取代苄基所替代。式(ⅰ)或(ⅱ)中的N取代基可为如式(1)中定义的以及EP-A-501322的特定实例相应定义的(CH2)nR4替代。式(1)化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，所用的酸有常用酸，例如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸以及药学上可接受的有机酸，例如乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、2-氧代戊二酸、2-甘油磷酸和葡糖-1-磷酸。药学上可接受的盐的例子包括式(1)化合物的季铵衍生物;例如用化合物Rx-T将式(1)化合物季铵化，式中RX为C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，T是相应的酸根;适宜的RX包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，苄基和苯乙基;适宜的T包括卤化物，例如氯化物，溴化物和碘化物。药学上可接受的盐的例子还包括象N-氧化物这样的内盐。式(1)化合物及其药学上可接受的盐(包括季铵衍生物及N-氧化物)也可以生成药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，它包括本文涉及的式(1)化合物及其盐。还应当明白，当Z为(b)时式(1)化合物中(CH2)n2部分相对于该偶合氮杂双环部分的构型可以采取α或β构型。式(1)化合物可由该吲哚部分与Z按常规偶联法制备。GB2125398A(Sandoz Limited)，GB 1593146A和EP-A-36269(Beecham Group p.l.c.)，EP-A-429984(Nisshin Flour Miling Co.)以及EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Limited)中描述了适宜的制备方法，亦可以参照EP-A-501322(Glaxo Group Limited)。应该知道含环的(CH2)r-或R3/R4可以在偶联前或偶联后引入(或修饰)。氮杂(双)环侧链中间体是已知化合物，或可按PCT/GB92/01519和/01612(&mithkline Beecham p.l.c.)中描述的方法制备。本专利技术化合物是5-HT4受体拮抗剂，因而人们相信，它们一般可以用于治疗或预防胃肠病，心血管疾和中枢神经系统紊乱。它们在治疗刺激性肠综合症(IBS)中具有潜在的用途，具体来说是对付IBS的胶泻，即这些化合物通过激活肠神经元来阻滞5-HT刺激肠蠕动的作用，这可以在IBS的动物模型中以降低排便率的方式方便地测出。它们也在治疗常与IBS相关的尿失禁中具有潜在的用途。它们对其它胃肠疾病，例如与肠蠕动较快有关的胃肠疾病亦有潜在的用途，可以用作止吐剂。具体来说，它们对治疗胃食管反流病及消化不良所致的恶心及胃的症状方面具有潜在的用途。止吐活性在公知的由细胞毒剂或辐射所致呕吐的动物模型上测定。独特的心脏5-HT4受体拮抗剂可预防与5-HT有关的心房纤维性颤动和其它的房性心律失常，预计还可以用于减少中风的发生(见A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，61本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有５－ＨＴ↓［４］受体拮抗剂活性的式（１）化合物或其药学上可接受的盐，或其制备方法＊＊＊（１）式中：Ｘ是Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＣＨ↓［２］，ＣＨ或ＮＲ，其中Ｒ为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ａ是２－４个碳原子的饱和或不饱和聚亚甲基链；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［３］是氢，卤素，Ｃ↓［１－６］烷基，氨基，硝基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↓［４］是氢，卤素，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｙ是Ｏ或ＮＨ；Ｚ为子式（ａ），（ｂ）或（ｃ）：＊＊＊（ａ）＊＊＊（ｂ）＊＊＊（ｃ）式中：ｎ↑［１］为１，２，３或４；ｎ↑［２］为０，１，２，３或４；ｎ为２，３，４，或５；ｑ为０，１，２或３；ｐ为０，１或２；ｍ为０，１或２；Ｒ↓［５］是氢，Ｃ↓［１－１２］烷基，芳烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［Ｚ］－Ｒ↓［１０］，式中Ｚ为２或３，Ｒ↓［１０］选自以下取代基：氰基，羟基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，苯氧基，Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基，ＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］，－ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］，ＮＲ↓［１１］ＣＯＲ↓［１２］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］或ＮＲ↓［１１］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１２］，其中Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］均为氢或Ｃ↓［１－６］烷基，和Ｒ↓［９］为氢或Ｃ↓［１－１０］烷基；或者是ＣＯ－Ｙ部分为杂环生物电子等排体所替代。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：LM加斯特，PA怀曼，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]