三唑衍生物的制备方法技术

一类取代的唑咪、三唑和四唑衍生物是５－ＨＴ状受体的选择性激动剂，由于已确认它们是这些受体的选择性激动剂，因而可用于临床治疗，特别是对偏头痛和有关疾病的治疗。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类作用于5-羟色胺(5-HT)受体的取代的咪唑、三唑和四唑衍生物，它们是称之为“5-HT1状”受体的选择性激动剂。因为已确定它们是这些受体的选择性激动剂，因而它们可用于临床治疗。具有选择性血管收缩活性的5-HT1状受体激动剂最近已被认为可用于治疗偏头痛(见例如A.Doenicke等，The Lancet，1988，Vol.1，1390-11)。因此，作为选择性5-HT1状受体激动剂的本专利技术化合物可特别地用于偏头痛和有关的疾病的治疗，例如偏头神经痛、慢性阵发性偏头痛、与脉管障碍有关的头痛、紧张性头痛和小儿偏头痛。Ep-A-0313397描述了一类被五元杂脂族环取代的色胺衍生物，阐明它对“5-HT1状”受体特殊类型是有特效的并因此可成为需此活性的临床治疗有效的治疗剂，特别是偏头痛。但是，Ep-A-0313397既没有公开也没有指示本专利技术所涉及的咪唑、三唑和四唑衍生物。本专利技术提供式Ⅰ化合物或其盐或药物前体。 其中虚线环表示两个五元环中任何位置上非相邻的双键;V、W、X、Y和Z中的两个、三个或四个表示氮，余下的表示碳，若当V、W、X、Y和Z中的两个表示氮，余下的表示碳时，则所述氮原子在五元环的非相邻位置上;A1表示氢、烃、杂环基、卤素、氰基、三氟甲基、-ORX、-SRX、-NRXRY、-NRXCORY、-NRXCO2RY、-NRXSO2RY或-NRZCTNRXRY;当V、W、X、Y和Z中的四个表示氮，其它的表示碳时，A2表示非成键电子对;或当V、W、X、Y和Z中的两个或三个表示氮，余下的表示碳时，A2表示氢、烃、杂环基、卤素、氰基、三氟甲基、-ORX、-SRX、-NRXRY、-NRXCORY、-NRXCO2RY、-NRXSO2RY或-NRZCTNRXRY;E表示一个键或含1至4个碳原子的直或支链亚烷基链;F表示下式基团 U表示氮或C-R2;B表示氧、硫或N-R3;R1表示-CH2.CHR4.NR6R7或下式基团 其中虚线表示任意的化学键;R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢或C1-6烷基;RX和RY各自独立地表示氢、烃或杂环基，或RX和RY一起表示C2-6亚烷基;RZ表示氢、烃或杂环基;T表示氧、硫或基团＝N·G;和G表示烃、杂环基或吸电子基团。本专利技术还涉及上述式Ⅰ化合物，其中V、W、X、Y和Z中的三个或四个表示氮，余下的表示碳;当V、W、X、Y和Z中的四个表示氮，其它的表示碳时，A2表示非成键电子对;或当V、W、X、Y和Z中的三个表示氮，余下的表示碳时，A2表示氢、烃、杂环基、卤素、氰基、三氟甲基、-ORX、-SRX、-NRXRY、-NRXCORY、-NRXCO2RY、-NRXSO2RY或-NRZCTNRXRY;和A1、E、F、RX、RY、RZ和T如上述定义。式Ⅰ化合物的盐将以无毒的药学上可接受的盐用于药物中。而其它的盐可用于制备根据本专利技术的化合物或它们的无毒的药学上可接受的盐。本专利技术化合物合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以是，例如，通过将本专利技术化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸溶液混合形成的盐，如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本专利技术化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐;碱土金属盐，例如钙或镁盐;和与合适的有机配位体形成的盐，例如季铵盐。此处所用的术语“烃”包括含至多18个碳原子，较合适的是至多15个碳原子和合适的是至多12个碳原子的直链、支链和环状基团。合适的烃基包括C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基和芳基(C1-6)烷基。此处所用的术语“杂环基”包括含至多18个碳原子和至少一个较优选地选自氧、氮和硫的杂原子的环状基团。杂环基较合适地是含至多15个碳原子和合适地是含至多12个碳原子，并且较优选地是通过碳键合。合适的杂环基的例子包括C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-6)烷基。合适的烷基包括含1至6个碳原子的直链和支链的烷基。典型的实例包括甲基和乙基，和直链或支链的丙基和丁基。特殊的烷基是甲基、乙基和叔丁基。合适的链烯基包括含2至6个碳原子的直链和支链的链烯基。典型的实例包括乙烯基和烯丙基。合适的链炔基包括含2至6个碳原子的直链和支链的链炔基。典型的实例包括乙炔基和丙炔基。合适的环烷基包括含3至7个碳原子的基团。特殊的环烷基是环丙基和环己基。特殊的芳基是苯基。特殊的芳基(C1-6)烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。合适的杂环烷基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。合适的杂芳基包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、恶二唑基和噻二唑基。特殊的杂芳基(C1-6)烷基包括吡啶甲基和吡嗪甲基。烃和杂环基可以依次任意地被选自下列的一或多个基团取代C1-6烷基、金刚烷基、苯基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、酮基、C1-6亚烷基二氧基、硝基、氰基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基(C1-6)烷基、C2-6烷羰氧基、芳羰氧基、C2-6烷羰基、芳羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷磺酰基、芳磺酰基、NRVRW、-NRVCORW、-NRVCO2RW、-NRVSO2RW、-CH2NRVSO2RW、-NHCONRVRW、-CONRVRW、-SO2NRVRW和-CH2SO2NRVRW，其中RV和RW各自独立地表示氢、C1-6烷基、芳基或芳基(C1-6)烷基，或RV和RW一起表示C2-6亚烷基。当RX和RY，或RV和RW一起表示C2-6亚烷基时，此基团可以是1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，2-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，较优选的是1，2-亚丁基或1，5-亚戊基。当基团G表示吸电子基团时，此基团较合适地是氰基、硝基、-CORX、-CO2RX或-SO2RX，其中RX如上定义。此处所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，特别是氟。在本专利技术的范围内包括上述式Ⅰ化合物的药物前体。一般地，此种药物前体作为式Ⅰ化合物的功能性衍生物，它可在体内容易地转变成所需要的式Ⅰ化合物。合适的药物前体衍生物的选择和制备的传统方法已有描述，例如，“Design of Prodrugs”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985。当本专利技术化合物中至少有一个不对称中心时，则它们可以以对映体存在。当本专利技术化合物中具有两个或更多不对称中心时，则它们可以以非对映异构体存在。显然，所有这种异构体和其混合物都包含在本专利技术的范围内。式Ⅰ的咪唑、三唑和四唑环可以以各种不同的正则形式存在。它们较合适地是下列式ⅠA至ⅠT表示的形式 其中A1、A2、E和F如上定义。较优选的式Ⅰ的咪唑、三唑和四唑环包括上述式ⅠA、ⅠC、ⅠG、ⅠH、ⅠL、ⅠM、ⅠN、ⅠP和ⅠQ表示的环，特别是ⅠH。亚烷基链E可以是例如亚甲基、1，2-亚乙基、1-甲基-1，2-亚乙基、1，2-亚丙基或2-甲基-1，2-亚丙基。或者，基团E可以表示一个单键，则式Ⅰ中的基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐或药物前体的制备方法：＊＊＊其中虚线环表示五元环中任何位置上非相邻的双键；Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ中的两个、三个或四个表示氮，余下的表示碳，若当Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ中的两个表示氮，余下的表示碳时，则所述氮原子在五元环的非相邻位置上；Ａ↑［１］表示氢、烃、杂环基、卤素、氰基、三氟甲基、－ＯＲ↑［Ｘ］、－ＳＲ↑［Ｘ］、－ＮＲ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］、－ＮＲ↑［Ｘ］ＣＯＲ↑［Ｙ］、－ＮＲ↑［Ｘ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［Ｙ］、－ＮＲ↑［ＸＳＯ↓［２］Ｒ↑［Ｙ］或－ＮＲ↑［２］ＣＴＮＲ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］；当Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ中的四个氮，其它的表示碳时，Ａ↑［２］表示非成键电子对，或当Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｚ中的两个或三个表示氮，余下的表示碳时，Ａ↑［２］表示氢、烃、杂环基、卤素、氰基、三氟甲基、－ＯＲ↑［Ｘ］、－ＳＲ↑［Ｘ］、－ＮＲ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］、－ＮＲ↑［Ｘ］ＣＯＲ↑［Ｙ］、－ＮＲ↑［Ｘ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［Ｙ］、－ＮＲ↑［Ｘ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［Ｙ］或－ＮＲ↑［２］ＣＴＮＲ↑［Ｘ］Ｒ↑［Ｙ］；Ｅ表示一个键或含１至４个碳原子的直或支链亚烷基链；Ｆ表示下式基团＊＊＊Ｕ表示氮或Ｃ－Ｒ↑［２］；Ｂ表示氧、硫或Ｎ－Ｒ↑［３］；Ｒ↑［１］表示－ＣＨ↓［２］．ＣＨＲ↑［４］．ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或下式基团＊＊＊其中虚线表示任意的化学键；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［Ｘ］和Ｒ↑［Ｙ］各自独立地表示氢、烃或杂环基，或Ｒ↑［Ｘ］和Ｒ↑［Ｙ］一起表示Ｃ↓［２－６］亚烷基；Ｒ↑［Ｚ］表示氢、烃或杂环基；Ｔ表示氧、硫或基团＝Ｎ．Ｇ；和Ｇ表示烃、杂环基或吸电子基团；此方法包括：（Ａ）将式Ｒ↑［ａ］－ＣＯ↓［２］Ｈ的羧酸活性衍生物或其盐与或者式Ⅲ或者式Ⅳ化合物反应：＊＊＊其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］中的一个是式Ａ↑［１］基团，另一个是式Ａ↑［２］基团，和第三个是式－Ｅ－Ｆ基团，式Ａ↑［１］、Ａ↑［２］和－Ｅ－Ｆ如上定义；或（Ｂ）将式ＸＩＶ的化合物：＊＊＊其中Ａ↑［１］、Ｅ和Ｆ如上定义，Ｈａｌ表示卤素，和Ｖ↑［ａ］、Ｗ↑［ａ］、Ｘ↑［ａ］、Ｙ↑［ａ］和Ｚ↑［ａ］中的两个表示碳且其中的一个与基团Ｈａｌ相连，而余下的氮；与能提供阴离子↑［－］Ａ↑［２］的试剂反应，其中Ａ↑［２］如上定义；或（Ｃ）式Ｒ↑［ａ］－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↑［ｂ］的炔与式Ｒ↑［ｃ］－Ｎ↓［３］的叠氮化物环...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R贝克，VG马塔萨，LJ斯特里特，
申请(专利权)人：默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]