生产微胶囊的方法技术

本发明专利技术涉及一种从生物可降解聚合物制备微胶囊的方法，此法描述了采用了生物可降解溶剂，提供了无毒性残留溶剂的微胶囊。所用的溶剂包括由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－醇和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－单羧酸组成的简单酯，也包括这些酯的混合物，而这些溶剂中可以含有附加的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－醇。作为需包覆的活性物质既可以用水溶性的也可以用不溶于水的物质。水溶性活性物质如药物、肽、蛋白质、酶和疫苗最好以水溶液分散到聚合物溶液中去。通过雾化由活性物质和生物可降解聚合物组成的溶液、悬浮液或油包水－分散体得到微胶囊。此法在制备药物制剂、疫苗制剂和酶制剂中得到应用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种生产生物可降解微胶囊的方法，它应用了生物可降解的毒物学上无毒的溶剂。为简便起见所用的微胶囊概念既包括微胶囊本身，也包括微球和微颗粒。它符合下列定义微胶囊概念是颗粒大小范围在1-1000微米的球形颗粒，它由一个含有液态或固态活性物质的内核和由聚合物构成的胶囊壁组成。微球或微颗粒的概念是颗粒大小范围在1-1000微米由聚合物基体构成的球形或非球形颗粒，而活性物质是以所谓固化了的溶液或悬浮液包覆在聚合物基体中。生物高活性和敏感性活性物质如某种药物、肽、蛋白质、酶和疫苗，优选作为注射液以不经胃肠的方式使用。然而许多这类活性物质只有短的生物半衰期或者在作为溶液使用时活性不是很高(疫苗)。这意味着对于成功的治疗或预防医治，必不可少的前提是连续地或脉冲式地补充活性物质(长期释放)。这种在较长时间内持续的活性物质供应可以这样来达到活性物质被嵌入比如说一种生物可降解的释放体系中去。可以用微胶囊或植入杆状体形式来制备这种释放体系。过去已经很好地证实，这种生物可降解微胶囊颗粒可以很容易地通过普通的注射针以不经胃肠的方式投药。已知的生物可降解药物释放体系是以乳酸和羟基乙酸聚酯为基础的(D.H.Lewis，Controlledreleaseofbioactiveagentsfromlactide/glycolidepolymers，inBiodegradablepolymersasdrugdeliverysystems，M.Chasin，andR.Langer(Eds.)，M.Dekker，NewYork，1990，pp.1-41)。为了制备聚酯微胶囊，如聚酯(丙交酯)和共聚酯(丙交酯和乙交酯)已知有三种主要方法比如通过加入非溶剂进行聚结(Koazervation)(相分离)，水包油分散体中的溶剂挥发(溶剂的挥发)、或萃取(溶剂萃取)以及喷雾干燥(R.Jalil等人，J.ofMicroencapsulation7，297-325，(1990))。所有这些方法都必须加入一种有机溶剂以溶解生物可降解聚合物，经过这种处理后绝大部分有机溶剂被除掉。然而从聚合物中全部除去溶剂是不可能的，在微胶囊中总会残留有机溶剂的残余，以数量级为0.01-10%存在(G.Spenlehauer，等人，Biomaterials10，557-563，(1989);D.H.Lewis等人，PCTWO89/03678)。迄今为止在所提到的三种制备法中所描述的主要溶剂是不可生物降解的而且有一部分还是非常毒的或为环境污染性的物质(二氯甲烷、三氯甲烷、苯、四氢呋喃、乙腈、含氟氯的碳氢化合物等)。这样生物可降解释放体系的优点就名誉扫地。所以(例如)按照PS-US5，066，436用聚结法制备微胶囊，它就负载上一定数量的这种有机溶剂。除了聚合物用的有机溶剂，还有其它有机溶剂用于原来的相分离，用于所加入的微胶囊的时效硬化和洗涤。这样制备的微胶囊比较大，而且在制备工艺中易于烧结，因而残留有机溶剂的除去就变得更加困难。随溶剂蒸发或溶剂萃取法带来的缺点，一方面是已提到的微胶囊的残留溶剂在毒物学上不是无毒的，另一方面的困难是水溶性活性物质例如某种药物、肽、蛋白质、酶和疫苗被水溶性分散相溶出，因而部分地或全部地没有被包覆。喷雾干燥是制备生物可降解微胶囊的已知的简单和快速的方法，然而此法也显示出其难点在于用生物可降解的乳酸和羟基乙酸聚合物生产球状和无孔隙的颗粒。用在二氯甲烷中溶解的聚合物(d.1-乳酸)将得到非常不规则地成型的微胶囊，其表面不规则并有相当大份额的纤维状物质(R.Bodmeier等人，J.Pharm.Pharmacol.40，754-757(1988))。由PS-EPAl315，875可知乳酸与羟基乙酸的共聚物(PLGA)不能通过喷雾干燥加工成微胶囊。然而作为包覆材料此共聚物已知是极有兴趣的，因为它比单纯的乳酸或羟基乙酸的均聚物能在生物体中更快地分解。已经说明PLGA-聚合物，特别是乳酸和羟基乙酸各为50%份额的PLGA能够在3-4周内释放活性物质。这对于比如荷尔蒙疗法和酶疗法是所希望的剂量间隔值。用喷雾干燥法进行微胶囊加工的另一困难在于要进行微胶囊化的物质的特性。在聚合物溶液(多数在二氯甲烷中)中能溶解的物质一般在微胶囊中包覆时效率比较高并有较均匀的活性物质分布(高的含量均一性)，与此相反，在聚合物溶液中不能溶解的物质如某些药物、肽、蛋白质、酶和疫苗，其微胶囊化就有问题。如果这些活性物质以微粒形式悬浮在有机聚合液中那么只能得到不令人满意的包覆效率，包覆效率强烈地取决于活性物质的细度。因而水溶性的活性物质常常首先溶于水中，然后该活性物质水溶液再在聚合物溶液中分散(油包水-分散体)，然而用一般已知的溶剂只能制得不令人满意的油包水-分散体，这表明它具有不太高的细度和不太高的物理稳定性。其结果是被分散的水相迅速合并(聚结)从而导致不好的胶囊化效率。经常观察到微胶囊化了的蛋白质在1-3天时间内又释放出来，一般这种现象可归因于微胶囊化不完全的活性物质所占份额较高和微胶囊的高孔隙率(H.T.Wang等，Biomaterials，11，679-685(1990))。此外，不能使用可与水溶混的溶剂如丙酮、四氢呋喃、二噁烷、乙腈等，因为正是由于这种溶混性会导致活性物质和/或聚合物的沉积或聚集。本专利技术的任务在于解决这样的问题。在生物可降解和毒物学上无毒性的溶剂中溶解生物可降解聚合物，并在此溶液中引入活性物质，或者更确切地说是生物活性物质，如药物、肽、蛋白质、酶和疫苗、并通过喷雾干燥法制备微胶囊。本专利技术涉及制备微胶囊方法及其应用，该方法从一个或多个生物可降解聚合物出发，其特征在于将生物可降解聚合物溶解在生物可降解溶剂中(步骤1)，在聚合物溶液中引入活性物质(步骤2)，此溶液在生物可降解溶剂中溶解(步骤3)，以及由此得到的有机活性物质溶液与聚合物溶液混合(步骤4)，或悬浮在聚合物溶液中(步骤5)，或者在一种水溶性介质中溶解(步骤6)，并把由此得到的水溶性活性物质很细地分散到聚合物溶液中去(步骤7)，而此基质“溶液”、“悬浮液”或“油包水-分散体”紧接着进行喷雾干燥(步骤8)。其中生物可降解溶剂包含至少一种简单酯，优选至少一种简单酯和至少一种C1-C5-醇，比较优选的是甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。其中优选简单酯是由一个C1-C5-醇和C1-C5-单羧酸构成的。该方法优选将在生物可降解溶剂中不能溶解的活性物质溶解在水溶性介质中(步骤6)，而此溶液用超声很细地分散到生物可降解的溶剂中(步骤7)。优选活性物质包含药物、肽、蛋白质、酶或疫苗，比较优选的活性物质为固态或液态的。在该方法的应用中，微胶囊中优选包含药物、疫苗或酶。本专利技术的任务是根据上述方法来解决的。本专利技术的方法将在流程图(附图说明图1)中作更详细说明。在图1中描述了一般步骤。此外，为叙述不同的方法步骤使用了该流程图参考数字。它列举出了单个步骤中的环节。图1显示出制备微胶囊方法的流程图，它可用步骤1-8描述如下1.溶解(Ⅰ)方法的出发点是所有的只要能溶于本专利技术的溶剂中的生物可降解聚合物如乳酸、羟基乙酸和β-羟基丁酸以及δ-戊内酯和ε-己内酯的单聚酯和共聚酯。聚合乳酸和聚合羟基乙酸也可称为聚合(丙交酯)和本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备微胶囊的方法，它从一个或多个生物可降解聚合物出发，其特征在于：将生物可降解聚合物溶解在生物可降解溶剂中（步骤１），在聚合物溶液中引入活性物质（步骤２），此溶液在生物可降解溶剂中溶解（步骤３），以及由此得到的有机活性物质溶液与聚合物溶液混合（步骤４），或悬浮在聚合物溶液中（步骤５），或者在一种水溶性介质中溶解（步骤６），并把由此得到的水溶性活性物质很细地分散到聚合物溶液中去（步骤７），而此基质“溶液”、“悬浮液”或“油包水－分散体”紧接着进行喷雾干燥（步骤８）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HP默克尔，B甘德，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]