含有三唑类抗真菌化合物的口服组合物制造技术

含有下列物质的药用组合物： ｉ）许多珠粒；其中所述珠粒为用ｉｉ）包被的； ｉｉ）下式的抗真菌剂： ＊＊＊；和 ｉｉｉ）使所述抗真菌化合物粘附于所述珠粒上的粘合剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术涉及增加或提高新三唑类抗真菌化合物的生物利用度的组合物。国际专利公开号WO 95/17407(1995年6月29日公开)提出了一类新的四氢呋喃/三唑类抗真菌化合物。发现其中的一个特殊化合物(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(“抗真菌化合物”)在悬浮液中对机会性真菌例如曲霉菌、假丝酵母菌、隐球酵母菌及其它的机会性真菌具有有效的抗真菌活性。然而，发现固体组合物例如粉末剂或颗粒剂的抗真菌活性和/或生物利用度降低，推测是由于该化合物在水中的溶解度极低的缘故。因此需要提供在药用组合物中能增加或提高抗真菌活性和/或生物利用度的该抗真菌化合物。本专利技术的简述本专利技术涉及含有下列物质的药用组合物ⅰ)许多珠粒；其中所述珠粒为用ⅱ)包被的；ⅱ)下式的抗真菌剂 和ⅲ)使所述抗真菌化合物粘附于所述珠粒上的粘合剂。该药用组合物也可以含有其它的赋形剂例如ⅳ)表面活性剂，ⅴ)增塑剂，ⅵ)消泡剂和着色剂。该药用组合物也可以制成其它合适的释放体系或剂型，例如胶囊剂、片剂或复制珠粒。也令人吃惊和出人意料地发现用适当的粘合剂对珠粒用抗真菌化合物进行包被可以增加或相当于悬浮液中的抗真菌化合物的生物利用度。由于已知的参考文献，例如Peter G.Welling(Pharmacokinetics,Processes and Mathematics,American Chemical Society,Washingtion DC,ACS Monograph 185,1986，第57页)提出溶液和悬浮液一般比胶囊剂或片剂产生更令人满意的生物利用度，所以这些结果实在令人吃惊和出乎意料。J.G.Naim(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18版，1990,Mack Publishing Co.，第83章，第1519页)也提出由于药物在其溶解状态被吸收，因而常常发现口服剂型的吸收速率按下列顺序降低水溶液＞含水悬浮液＞胶囊或片剂。本专利技术具有可以提供在药用组合物中的抗真菌化合物的优点，该药用组合物可以方便地配制成固体或“干”释放体系或剂型，例如胶囊剂、片剂或具有有效抗真菌活性和/或生物利用度的松散珠粒。本专利技术的详述WO 95/17407(1995年6月29日公开)公开具有下式的抗真菌化合物、其酯和醚或药学上可接受的盐 其中R1为由一个或两个羟基部分取代的直链或支链(C3-C8)烷基。在WO 95/17407的实施例24和32中提出上述化合物的特别优选的化合物为抗真菌化合物(-)-(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(“抗真菌化合物”)，分子式为C37H42F2N9O4；分子量700.8；m.p.164-165℃,[a]D25-29℃±3°(c=1.0,CHCl3)，其结构为 抗真菌化合物的微粉化颗粒可以在抗真菌化合物生产的最后步骤获得，或在常规结晶步骤后用常规的微粉化技术获得。当使用微粉化技术时，可以通过常规的技术例如用球形磨、超声方法或优选用流能磨擦磨例如由Platomer Products(Newton,Pennsylvania 18940)得到的trost流能磨，将抗真菌化合物微粉化至所需颗粒大小。当使用流能磨擦磨时，所需颗粒大小可以通过改变向所述磨中送抗真菌化合物的速率获得。约99％的微粉化抗真菌颗粒长度小于或等于100μm，其中95％小于或等于90μm。优选约99％的微粉化抗真菌颗粒长度小于或等于50μm，其中95％小于或等于40μm。更优选约99％的微粉化抗真菌颗粒长度小于或等于20μm，其中95％小于或等于10μm。所述组合物中使用的抗真菌化合物的量为有效控制目的微生物或真菌的量。此量可以为所述组合物重量的约2％-约50％、更优选为约6％-约40％、最优选为约5-约33％(重量)。特定剂型，如胶囊剂、片剂等中组合物的量为每剂型含有约10-约300mg抗真菌化合物、优选约50-约200mg。通过将抗真菌化合物溶于或悬浮于含有粘合剂的适当的溶剂体系中，并任选含有一种或多种成分例如表面活性剂、增塑剂、消泡剂和/或着色剂，然后用所述溶液或悬浮液包被大小珠粒可以制备本专利技术的组合物。本专利技术的药用组合物可以制成任何适当的剂型，例如胶囊剂、片剂或复制的松散珠粒。如用适当的缓冲剂(cushioning agent)例如微晶纤维素并任选崩解剂、润滑剂、助流剂等可以将上述组合物压制成片剂。用下列术语描述本专利技术的药用组合物、在制剂中使用的成分和评价其生物活性或生物利用度的方法。珠粒或晶核为可区分的颗粒，优选为球状颗粒或球体，可以用作所述抗真菌化合物包被于其上的固体基质，并构成所述组合物或剂型的主要部分。珠粒可以由糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或脱水山梨醇制备，其它的珠粒可以衍生自小麦、玉米和马铃薯制得的淀粉以及纤维素例如微晶纤维素。糖珠粒(非-pareil晶核)的来源为已知的Nu-pareil PG(Crompton和Knowles Ingredient Technology Corporation of Mahawsh的商品名，Nes Jersey)。微晶纤维素珠粒的来源为Celphere(FMCCorporation的商品名，Philadelphia,Pennsylvania)。可以使用不同目大小的珠粒，例如18/20目、25/30目和40/50目。目的大小指颗粒或珠粒的大小，其直径为约1.0mm-约0.297mm。优选珠粒大小或直径为在较窄的范围，例如约1.0-0.84mm(18/20目)，或为约0.71-0.59mm(25/30目)，或为约0.42-0.297mm(40/50目)。珠粒应为“惰性”的指珠粒本身几乎没有或无抗真菌有效性。组合物中珠粒的量为总组合物重量的约50-90％、优选约60-约80％、更优选约65-约75％(重量)。粘合剂-指结合或“胶合”抗真菌化合物和其它的成分于所述珠粒上的物质，从而使所述珠粒被包被。适当的粘合剂包括糖，如蔗糖；得自小麦、玉米或马铃薯的淀粉；天然胶例如阿拉伯胶、明胶和西黄蓍胶；海藻的衍生物例如藻酸、藻酸钠和藻酸钙铵；纤维素物质例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；蛋白水解物；甲基丙烯酸和其盐；无机化合物例如硅酸铝镁。用作粘合剂的商业可得制剂已知为Opadry粉(Coloron Corporation的商品名，West Point,Pennsylvania)。Opadar粉可以含有羟丙基甲基纤维素和增塑剂例如聚乙二醇和表面活性剂例如聚山梨醇酯80。组合物中粘合剂的量为组合物重量的约1-约10％、优选约2-约8％(重量)、更优选约3-约6％。崩解剂-指加至所述组合物中以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．含有下列物质的药用组合物ⅰ)许多珠粒；其中所述珠粒为用ⅱ)包被的；ⅱ)下式的抗真菌剂ⅲ)使所述抗真菌化合物粘附于所述珠粒上的粘合剂。2．权利要求1的组合物，其中所述珠粒由糖、淀粉或微晶纤维素制备。3．权利要求1的组合物，其中所述珠粒由糖制备。4．权利要求1的组合物，其中所述珠粒目的大小为约18/20-45/50。5．权利要求1的组合物，其中所述抗真菌化合物在所述组合物中的量为约5％-约33％(重量)。6．权利要求1的组合物，其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。7．权利要求1的组合物还包括ⅳ)表面活性剂。8．权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂为非离子表面活性剂。9．权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。10．权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂为阴离子表面...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·A·桑格卡，W·A·瓦迪诺，P·I·李，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：