新的取代的氮杂环丁酮、其制法和药用制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术描述了通式（Ⅰ）的新的取代的氮杂环丁酮类。该化合物是有效的弹性蛋白酶抑制剂，因而是有用的抗炎剂和抗变性剂。其中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↓［４］、Ｒａ、Ｒｂ、Ｍ的定义如说明书所述。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】我们发现了一组新的取代的氮杂环丁酮，它是有效的弹性蛋白酶抑制剂并因而是有用的抗炎剂和抗变性剂。已有报导，来自粒细胞和巨噬细胞的蛋白酶对与包括类风湿性关节炎和肺气肿在内的炎症有关的慢性组织破坏机制负有责任。因此，需要寻找这些蛋白酶的特异性和选择性抑制剂作为用于治疗导致连接组织损伤的炎症的有效抗炎剂，所述炎症例如类风湿性关节炎、肺气肿、支气管炎、慢性支气管炎、肾小球性肾炎、骨关节炎、脊椎炎、狼疮、牛皮癣、动脉粥样硬化、脓毒症、败血症、休克、心肌梗塞、再灌注损伤、牙周炎、囊纤维变性和急性呼吸窘迫综合症。来自粒细胞、白细胞或巨噬细胞的蛋白酶的作用涉及炎症发展过程中产生的一系列突发变化(1)迅速产生前列腺素(PG)和由花生四烯酸合成的有关化合物。现已发现，PG的合成可通过阿斯匹林类非甾类抗炎剂包括消炎痛和保泰松来抑制。有些迹象表明蛋白酶抑制剂可阻止PG的产生。(2)血管通透性也发生变化，此变化引起体液漏出到发炎部位并且所引起的水肿通常是用作衡量炎症严重程度的标志。现已发现，此过程可通过蛋白酶、特别是粒细胞中含有的蛋白酶的蛋白分解或肽裂解活性诱导，因此，此过程可通过各种合成蛋白酶抑制剂抑制，例如，N-酰基苯并异噻唑酮类和其相应的1，1-二氧化物类。MorrisZimmerman等，J.Biol.Chem.，255，9848(1980)。以及(3)有淋巴细胞、特别是巨噬细胞和多形核白细胞(PMN)出现和/或存在。现已知道，各种蛋白酶是由巨噬细胞和PMN释放的，这进一步说明蛋白酶在炎症中扮演着重要角要。通常，蛋白酶是肽键裂解酶中一个重要的酶家族，其成员对各种正常的生物活性至关重要，例如，消化，血凝块的形成和溶解，激素活性形式的形成，对外源性细胞和器官等的免疫反应等，以及在病理性疾病例如类风湿性关节炎的关节软骨/角膜翳界处结构蛋白等的降解。弹性蛋白酶是蛋白酶的一种，它是一种能水解连接组织成分弹性蛋白的酶，哺乳动物中存在的大量的蛋白酶不含有此性质。此弹性蛋白酶作用于蛋白质的与脂族氨基酸相邻的非末端键。特别令人感兴趣的是嗜中性弹性蛋白酶，因为它对天然连接组织的酶底物有广谱活性。特别是，粒细胞弹性蛋白酶是十分重要的，因为，如上所述，粒细胞与许多临床上重要的炎症疾病所特有的急性发炎和慢性炎症的急性恶化有关。蛋白酶可由抑制剂灭活，该抑制剂通过紧密结合到酶的活性部位而阻塞了酶活性部件。天然产生的蛋白酶抑制剂部分构成了对生物体的健康起决定作用的调节和预防机制。如果没有这些调节机制，蛋白酶将会破坏所遇到的任何蛋白质。现已发现，天然产生的酶抑制剂具有适宜的构型，此构型使得它们与酶紧密结合。此构型是抑制剂与酶如此紧密结合的部分原因(见Stroud，“A Family of Protein-Cutting Proteins”Sci.Am.July 1974，pp.74-88)。例如，其中的一种天然抑制剂，α1抗胰蛋白酶，是一种人血浆中含有的糖蛋白，它对其它的酶、包括由胰和PMN两者产生的弹性蛋白酶具有广泛的抑制谱。此抑制剂可被蛋白酶水解形成一种稳定的酰基酶，而此酰基酶中的活性部位不再有效。发生或者由于氧化剂而引起的血浆中α1-抗胰蛋白酶的明显减少与肺气肿有关，而肺气肿是一种以肺弹性显著降低并产生呼吸困难为特征的疾病。已有报导，由蛋白酶如白细胞释放的弹性蛋白酶对肺组织结构明显、失调的蛋白分解或破坏会引起肺弹性降低。J.C.Powers，TIBS，211(1976)。类风湿性关节炎的特点是在接近关节间隙的游离表面和在接近软骨的滑液组织发生糜烂的前缘关节软骨有明显的破坏。而此破坏过程也归因于切蛋白酶(protein-cutting enzyme)弹性蛋白酶，它是一种人粒细胞中存在的嗜中性蛋白酶。下列研究证实了此结论(1)最近的组织化学研究发现，在类风湿性关节炎的软骨/角膜翳连接处有粒细胞聚集;以及(2)最近对软骨在应答由纯弹性蛋白酶引起的作用时的活动机制的研究说明，粒细胞酶、特别是弹性蛋白酶直接参与了类风湿性软骨破坏。H.Menninger等，Biological Functions of Proteinases，H.Holzer和H.Tschesche编辑，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，pp.196-206，1979。另外，本专利技术涉及新的氮杂环丁酮类在某些癌症治疗中的应用，这类癌症包括非成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓细胞白血病(FAB M3)、急性骨髓单核细胞白血病(FAB M4)、急性单核细胞白血病(FAB M5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病和与涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有关的疾病例如弥散性血管内凝结(disseminated intravascular coagulation)。我们发现在此公开的取代的氮杂环丁酮是蛋白酶3(PR-3)(亦即已知的成髓细胞酶(myeloblastin)抑制剂。见C.Labbaye，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.88，9253-9256，(1991)，Wegner autoantigen and myeloblastin are encoded by a single mRNA;D.Campanelli，等，J.Exp.Med.，vol.172，1709-1714(1990)，Cloning of cDNA for proteinase 3A serine Protease，antibiotic，and autoantigen from human neutrophils;and Bories，等Cell vol.59，959-968，(1989)Down-regulation of a serine protease，myeloblastin，causes growth arrest and differentiation of promyelocytic leukemia cells.最近发现，PR-3的向下调节与某些白血病细胞分化状态的增生和维持有关。特别是，Bories等人已发现通过用具有反义寡脱氧核苷酸的HL-60人白血病细胞处理，可抑制这种酶(即下列标示的蛋白酶3/成髓细胞酶)的表达，并且此种处理可诱导这些细胞分化并抑制这些细胞的增生。此外，我们证明用本专利技术化合物处理HL-60细胞人白血病细胞系，在此类细胞中结果同样会抑制这些细胞增生和引起分化。因此，我们相信经口服或非肠道给药，施用治疗有效量的式Ⅰ化合物来治疗白血病将会导致病情的缓解，此类白血病有例如非成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓细胞白血病(FAB M3)、急性骨髓单核细胞白血病(FAB M4)、急性单核细胞白血病(FAB M5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、慢性单核细胞白血病和与涉及PMN嗜中性蛋白酶活性的白血病有关的疾病例如弥散性血管内凝结。此刻限定的本专利技术涉及下列式Ⅰ的特定取代的氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学适用的盐＊＊＊其中：Ｒ是Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｍ是（１）氢，（２）Ｃ↓［１－６］烷基，（３）羟基Ｃ↓［１－６］烷基 ，（４）卤代Ｃ↓［１－６］烷基，（５）Ｃ↓［２－６］链烯基，或（６）Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒａ和Ｒｂ分别是（１）氢，（２）Ｃ↓［１－６］烷基，（３）卤素，（４）羧基，（５）Ｃ↓［１－６ ］烷氧基，（６）苯基，（７）Ｃ↓［１－６］烷基羰基，（８）二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；（９）羟基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别是（１）氢，（２）Ｃ↓［１－６］烷基，（３）卤素，（４）羧基，（５）Ｃ↓ ［１－６］烷氧基，（６）苯基，（７）Ｃ↓［１－６］烷基羰基，（８）氨基Ｃ↓［２－３］烷氧羰基，其中氨基任意地被Ｃ↓［１－６］烷基单取代或双取代，（９）氨基Ｃ↓［２－３］烷氨基羰基，其中氨基任意地被Ｃ↓［１－６］烷基单取代或双 取代，（１０）羟基；（１１）氨基羰基，其中氨基任意地被Ｃ↓［１－６］烷基单取代或双取代，（１２）羟甲基，（１３）氨基羰氧基Ｃ↓［１－３］烷基，其中氨基任意地被Ｃ↓［１－６］烷基单取代或双取代，（１４）氰基，（１５）吗 啉代羰基苯基，（１６）氨基，其中氨基任意地被Ｃ↓［１－６］烷基单取代或双取代，条件是Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可连接到一起形成亚甲基二氧基或呋喃环，（１７）吗啉代羰基；Ｒ↓［４］是（ａ）＊＊＊，或（ｂ）＊＊＊其中Ｒｘ是羧 基Ｃ↓［１－６］烷基、苄氧羰基Ｃ↓［１－３］烷基，或叔丁氧羰基Ｃ↓［１－３］烷基，其中Ｑ是共价键或＊＊＊，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］分别是Ｃ↓［１－３］烷基或氢，Ｙ是＊＊＊或＊＊＊或共价键；Ｒ ↓［１２］是氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］分别是（ａ）氢，（ｂ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｃ）Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［２－３］烷基，（ｄ）羟基Ｃ↓［２－６］烷基，（ｅ）多羟基Ｃ↓［２－６］烷基，（ｆ ）羧酰胺基Ｃ↓［１－６］烷基，（ｇ）多酰氧基Ｃ↓［２－６］烷基，（ｈ）Ｃ↓［１－６］链烷酰基，（ｉ）取代的苯基或苯基Ｃ↓［１－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB多赫蒂，CP多恩，PL杜雷特，PE芬克，M麦克科斯，SG米尔斯，SK沙，SP沙胡，JJ海尔，TJ兰扎，WK哈格曼，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]