＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了通式（Ⅰ）的化合物及其药用盐，式中各基团定义详见说明书。还提供了它们的制备方法以及包含它们的药物组合物及其制备方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型叔丁基麦角啉(tert buty lergo line)衍生物、涉及这些化合物的制备方法、涉及含这类化合物的药物组合物及其作为药用。本专利技术提供了一组新型麦角啉衍生物，发现这类新化合物具有特殊意义的生物活性。本专利技术发现的化合物对血清素1A(5-HT1A)受体具有选择性及高度亲和力，且明显不同于对α1、α2、D1、D2受体仅显示微弱亲和力的其它麦角啉衍生物。所说的化合物可以用来治疗与血清素功能丧失有关的各种疾病，例如体温调节障碍、记忆功能不全，睡眠失常、饥饱控制失调(即食物和饮料消化障碍)、药物成瘾、药物戒断控制、高血压、呕吐、抑郁、焦虑、精神病、局部缺血损伤。更加特殊地，本专利技术提供了通式(Ⅰ)的化合物及其药用盐。 其中A为OH、NH2、COOR3′、OCONHR4、CONHR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHC(X)NHCOR4、 R1为氢原子或含1至4个碳原子的直链或支链烷基;R2为H、Cl、Br或含1至4个碳的硫烷基(S-C1-4);R3和R3′各处独立为含1至5个碳原子的烷基或H，n为0、1或2，m为1或2;R4为H、含1至7个碳原子的烷基、含3至7个碳原子的环烷基、金刚烷基、含1至5个碳原子的烷基苯基、含2个碳原子的烯基苯基、含2个碳原子的炔基苯基、由一个或多个取代基随意取代的苯基，该取代苯基的取代基从含1至4个碳原子的烷基、含1至3个碳原子的烷氧基、二氧亚甲基、氰基、三氟甲基、羟基、硝基和乙酰基中选择;随意取代的萘环以及与杂环体系稠合的苯环，其中杂环系为5元环或6元环，含1至4个杂原子，杂原子从氮、氧、硫中选择;含1至2个杂原子的5元或6元杂环，杂原子从氮、氧和硫中选择，所述杂环随意由来自含1至4个碳原子的烷基、上面定义的随意取代的苯基、含1至3个碳原子的烷氧基以及卤素取代;R5为氢、含1至4个碳原子的烷基或苯基，X为NH、O或S。卤素最好是Cl或Br。叔丁基取代基位于麦角啉骨架的13位或14位。8位取代基为α型或β型。药物上可以接受的酸加成的盐包括与无机酸和有机酸生成的两类盐。本说明书中直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基;含3至7个碳原子的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。当R4为与杂环稠合的苯基时，最好从下述式子中选择 当R4为杂环时，最好从下述式子中选择 所有上述杂环体系均随意取代，并可以全部或部分还原。在更优选的通式(Ⅰ)的化合物中，R1为氢原子或甲基，R2为氢原子、溴原子、或含1至4个碳原子的硫代烷基(S-C1-4)、R3为甲基、n为0、1或2，A选自OH、NH2、COOR3′、NHCO2R4、NHCONHR4、CONHR4、OCONHR4、NHCONHCOR4、NHCSNHCOR4 其中m为1或2，R3′为含1至4个碳原子的烷基或氢原子，R4为苯基、苄基、叔丁基、吡啶基、5-溴吡啶基、乙基、环己基、金刚烷基、苯基乙烯基、1，5-二甲基-3-吡唑基、2-甲基-4-噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、或6-氯-3-哒嗪基。R3′最好为甲基。本专利技术还提供了制备通式(Ⅰ)化合物以及它们的酸加成盐的方法，该方法包括(a)把通式(Ⅱ)的化合物在酸存在下与叔丁基化试剂反应，从14位-异构体中分离13位-异构体，并通过还原剂除去2-SR基， 在通式(Ⅱ)中，n，R1和R3的定义同前，R为含1至4个碳原子的烷基;(ⅰ)或者将生成的8-羧酸酯水解，并在随意生成的8-羧酸活化之后与胺(式R4-NH2)缩合，其中R4的定义同上;(ⅱ)或者还原生成的8-羧酸酯，得到的8-羟甲基衍生物与通式R4-N＝C＝O的化合物反应，或与氯代甲酸对硝基苯酯反应，然后再与通式R4-NH2的化合物反应，其中R4的定义同上;(ⅲ)或者还原生成的8-羧酸酯，得到的8-羟甲基衍生物与三苯基膦，偶氮甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺反应，并将生成的化合物水解;(b)将步骤(ⅲ)得到的通式(Ⅲ)的化合物，在通式(Ⅲ)中，n，R1， R2和R3的定义同前，与下面的试剂反应;(ⅰ)与通式(Ⅳ)R4-COOH的化合物反应，其中R4的定义同前，或者与它的活性功能基衍生物反应;式(ⅱ)与通式(Ⅴ)R4-N＝C＝X的化合物反应，或者(ⅱ′)与氯代甲酸对硝基苯酯反应，两种情况下生成的化合物都与通式R4-NH2的化合物反应，其中R4和X的定义同前;或，(ⅲ)与通式(Ⅵ)Hal-(CH2)m-COO-C1-2烷基的化合物反应，其中m的定义同上，Hal为卤素，然后把生成的化合物与通式R5-N＝C＝X的化合物环合，其中R5和X的定义同;或者(Ⅳ)与通式(Ⅶ)R4OCOY的化合物反应，其中R4的定义同上，Y为氯或对硝基苯基;或(Ⅴ)与通式(Ⅷ)R4-CON＝C＝X的化合物反应，其中X和R4的定义同上;(c)如果希望的话，把这样生成的通式(Ⅰ)的化合物转变为通式(Ⅰ)的另一种化合物和/或，若希望的话，把通式(Ⅰ)的游离碱转化为它们与酸加成盐;以及(d)回收生成的通式(Ⅰ)的化合物或其酸加成盐。步骤(a)使用的叔丁基化试剂可以是乙酸异丁烯酯或乙酸异丁酯。该步骤中使用的合适的酸是三氟乙酸。该步骤适宜的还原剂是阮内镍。当步骤(a)(ⅰ)生成的8-羧酸活化时，适当地是通过与混合酸酐、酰基叠氮、或N1N′-取代异脲反应来活化。其中R2为氢的通式(Ⅰ)的化合物可以被氯化或溴化，生成其中R2为氯或溴的对应的通式(Ⅰ)的化合物。其中R1为氢的通式(Ⅰ)的化合物可以被N-烷基化，生成其中R1为含1至4个碳原子的烷基的对应的通式(Ⅰ)的化合物。其中A取代基中的取代基X为硫的通式(Ⅰ)的化合物可以用银盐处理，转化为其中X为氧的对应的通式(Ⅰ)的化合物。步骤(b)的操作可以按照标准方法进行。通式(Ⅳ)的化合物的适宜的活泼功能基衍生物包括对应的酰卤、咪唑啉、酰基叠氮化物。与酰卤的反应适宜地是在有机碱，例如吡啶或三乙胺存在下进行。与咪唑啉(通过通式(Ⅳ)的化合物与N1N-羰基二咪唑反应制得)的反应适宜地是在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。与酰基叠氮化物(由通式(Ⅳ)的化合物与二苯基膦酰叠氮化物，DPPA.反应制得)的反应适宜地是在0℃，有机碱例如三乙胺存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。与通式(Ⅴ)式(Ⅷ)化合物(以通式(Ⅳ)的化合物为原料，通过已知反应制备)适宜地是在65℃至100℃的温度范围内，在惰性溶剂，例如四氢呋喃或二氧六环中进行。与氯代甲酸对硝基苯酯的反应，可以在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，在0℃至30℃的温度范围内，在惰性溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中进行。与(ⅱ′)项下通式R4-NH2的化合物的反应或与通式(Ⅵ)的化合物的反应，适宜地是在30℃在100℃的温度范围内，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。(ⅲ)项下的环化最好是在类似二氧六环或甲苯一类的溶剂中加热进行，或在真空下熔融进行。与通式(Ⅷ)化合物的反应在有机碱，例如三乙胺的存在下，室温，在惰性溶剂例如吡啶或四氢呋喃中进行。其中R2为氢的通式(Ⅰ)化合物的氯化或溴化，可以使用标准氯化剂或溴化剂，例如N-Cl或N-Br丁二酰亚胺或硫膦酰氯，按已知方法进行。反应适宜在惰性溶剂，例如氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃中进行。其中R1为氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其药用盐＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ为ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＣＯＯＲ↓［３］′、ＯＣＯＮＨＲ↓［４］、ＣＯＮＨＲ↓［４］、ＮＨＣＯＲ↓［４］、ＮＨＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ↓［４］、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＣＯＲ↓ ［４］，＊＊＊或＊＊＊Ｒ↓［１］为氢或含１至４个碳原子的直链或支链烷基；Ｒ↓［２］为氢、氯、溴、或含１至４个碳原子的硫烷基（Ｓ－Ｃ↓［１－４］）；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３］′各自独立为含１至５个碳原子的烷基或氢、ｎ为０、１或２，ｍ为１或 ２；Ｒ↓［４］为氢、含１至７个碳原子的烷基、含３至７个碳原子的环烷基、金刚烷基（三环３、３、１、１、３、７－四氢萘－１－基）、含１至５个碳原子的烷基苯基、含２个碳原子的稀基苯基；含２个碳原子的炔基苯基、由１个或多个取代基随意取代的苯基，这些取代基选自含１至４个碳原子的烷基，含１至３个碳原子的烷氧基，二氧亚甲基、氰基、三氟甲基、羟基、硝基和乙酰基；随意取代的萘环或与５元或６元杂环稠合的苯环，杂环中包含１至４个杂原子，这些杂原子选自氮、氧和硫５元或６元杂环，杂环中含１至２个杂原子，杂原子选自氮、氧和硫杂环可任意取代，取代基选自含１至４个碳原子的烷基，上面定义的随意取代的苯基，含１至３个碳原子的烷氧基和卤素；Ｒ↓［５］为氢、含１至４个碳原子的烷基或苯基，Ｘ为ＮＨ、Ｏ、Ｓ。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：S曼特卡尼，E博拉比拉，C卡科亚，N卡法纳，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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