二碘化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式Ｃ二碘化合物的方法，它包括将式Ｓ化合物进行高碘酸盐氧化、还原、磺化及碘化等步骤。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及蒽环类糖苷、其制备方法以及含有蒽环类糖苷的药用组合物。本专利技术提供了通式A所示的新的蒽环类糖苷及其药学上适用的加成盐，其中3′-氮原子在2-烷氧基-4-吗啉基环内 其中x表示直链或支链C1-C6烷基或苄基-CH2C6H5。优选的盐是盐酸盐。吗啉代蒽环类为已知化合物，对实验性鼠肿瘤具有所希望的抗肿瘤活性〔见E.W.Action in Bioaotvie Molecules，55-101，Vol，6，Editted by J.W.Lown，Elveises 1988〕。在这类化合物中，2-甲氧基-4-吗啉基蒽环类(x＝OCH8)已在我们的专利US-A-4，672，057中被要求保护。这些化合物是应用手性二卤醛通过还原性烷化法制备的。而在本专利技术中，被取代的吗啉基环是通过蒽环类3′-氨基与本专利技术范围之内的新型手性1，5-二碘-2-烷氧基或苄氧基衍生物进行双烷基化反应而制得。优选的通式A蒽环类糖苷包括A13′-脱氨基-3′-(2″(S)-苄氧基-4″-吗啉基)-阿霉素(x＝OH2C6H5)，A23′-脱氨基-3′-(2″(S)-乙氧基-4″-吗啉基-阿霉素(x＝C2H5)，A33′-脱氨基-3′-(2″(R)-异丙氧基-4″-吗啉基)-阿霉素-(x＝CH(CH3)2)A43′-脱氨基-3′-(2″(S)-甲氧基-4″-吗啉基)-阿霉素(x＝CH8)，A53′-脱氨基-3′-(2″(R)-甲氧基-4″-吗啉基)-阿霉素(x＝CH3)，以及它们的盐酸盐。这些化合物在吗啉代环的碳原子C-2″上可以有(S)构型或(R)构型。本专利技术的新的蒽环类糖苷抗生素(即通式A所示化合物)是通过在具有抗肿瘤作用的蒽环类糖苷阿霉素(B)的糖基上C-3′位置形成一个取代的吗啉环而制得。 因此，本专利技术提供了制备通式A所示的蒽环类糖苷或其药学上适用的酸加成盐的方法，该方法包括(ⅰ)将阿霉素或其酸加成盐(如盐酸盐)与通式C所示的二碘化合物反应， 其中x的定义同上;(ⅱ)根据需要，将所得到的式A蒽环类糖苷转变成其药学上适用的酸加成盐。在步骤(ⅰ)中通常于无水有机碱(如三乙胺)存在的情况下，在极性非质子传递溶剂中完成阿霉素或其盐的C-3′氨基的烷基化反应。反应通常在室温下进行8-24小时。二碘化合物中带有-OX基团的C-2碳原子可以具有(S)构型或(R)构型。在优选实施方案中，是在室温和无水有机酸存在的情况下将溶于极性非质子传递溶剂的阿霉素或其盐酸盐与通式C所示的二碘化合物反应，得到相应式A所示的吗啉基阿霉素衍生物，然后在硅胶柱上进行纯化，洗脱系统为二氯甲烷-甲醇(975 v/v)，再用甲醇的无水氯化氢处理以分离出其盐酸盐。本专利技术也提供了由糖前体如通式S化合物作为起始化合物制备旋光纯二碘化合物C的方法，通式S化合物可以由L-阿拉伯糖得到， 其中x的定义同上，该方法包括(a)将式S化合物进行高碘酸盐氧化反应， 其中x的定义同上;(b)还原所得的式D所示的二醛衍生物; 其中x的定义同上;(c)磺化得到的式E所示的二羟基衍生物 其中x的定义同上;(d)碘化所得的磺化衍生物。为了制备二碘化合物C，首先将按“Methods on Carbohydrate Chemistry”上所述标准方法制备的1-取代糖S转化为二醛衍生物D。通常使用D-或L-阿拉伯糖作为起始原料，将它与醇x-OH反应形成式S化合物。在水中进行高碘酸盐氧化反应，可以得到二醛衍生物，然后在水和甲醇的混合液中用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢钠于PH6.5进行还原，得到1，5-二羟基-2-烷氧基或-苄氧基-3-氧杂-戊烷E。通常于4℃用对-甲苯磺酰氯的吡啶溶液，将生成的二羟基化合物E的1-和5-羟基磺化，得到式F所示的磺酰基酯，再于85℃在非质子传递溶剂(如甲基乙基酮)中用碘化钠或磺化钾将其处理1-2天，得到二碘衍生物C。上述反应程序并不影响与起始糖S相同的二碘衍生物C的C-2处的手性。以下面的反应路线说明本专利技术方法的优选实施方案。反应路线反应路线 本专利技术还提供了含有药学上适用的载体或稀释剂以及作为有效成分的式A蒽环类糖苷或其药学上适用的加成盐的药用组合物，可使用常规的载体或稀释剂。该组合物可按常规方法配制，并按常规方式给药(如静脉注射)。式A蒽环类糖苷及其药学上适用的酸加成盐为抗肿瘤剂。通过服用治疗上有效量的该化合物，可以治疗肿瘤患者。该化合物可用于抑制肿瘤的生长，并且在治疗剂量时无毒性。下面的实施例进一步说明本专利技术。实例1制备1，5-二(对-甲苯磺酰基)氧-α(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(F1)在酸式Dowex 50W×2(2g)存在下将L-阿拉伯糖(3g，0.022mole)和苄基醇(15ml)搅拌加热。4小时后冷却该混合物并过滤。减压除去溶剂，并从丙酮中回收1-苄基-β-L-阿拉伯吡喃糖苷(S1，3.5g)。于Kiesegel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇/水(体积比为120/20/2)展开，Rf＝0.47。〔α〕D＝+215°(C＝1%，水)。将1-苄基-β-L-阿拉伯吡喃糖苷(S1，3.48g)，0.0145mole)溶于100ml水中，于0℃用高碘酸钠(5.6g，0.026mole)处理2小时，然后加入氯化钡，用碳酸钡将混合物的PH值调整7，过滤并用水洗涤。减压下将水溶液浓缩成糖浆状物，并用乙腈(50ml)萃取。用甲醇(20ml和水(10ml)的混合液稀释有机相，并用溶于5ml水中的氰基硼氢钠(0.3g)处理。15分钟之后通过加入Dowex 50W×2将混合物调至PH7，并过滤。减压下除去溶剂，得到1，5-二羟基-2(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(E1，2.6g，产率85%)。于Dieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)展开，Rf＝0.28。将化合物E1(2.6g)溶于无水吡啶中，并加入对-甲苯磺酰氯(6.67g)。将该混合物于0℃保持过夜，然后倒入冰-水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，分离，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，得到1，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(F1，4.3g，产率68%)。用Keesegel F254薄板(Merck)进行薄层色谱，用二氯甲烷/丙酮(体积比为98/2)展开，Rf＝0.55。(98/2 by volume)Rf＝0.551HNMR(CDCl3，400 MHz)δ2.42(s，6H，two CH3Ts);3.65，3.69(two dt，J＝4.7，11.7Hz，2H，TsOCH2CH2O);3.94(two，dd，J＝5.3，10.5Hz，2H，OCH-CH2-OTs);4.08(t，J＝4.7Hz，2H，Ts-O-CH2CH2-O);4.46，4.56(two，d，J＝11.7Hz，2H，OCH2-Ph);4.72(t，J＝5.3Hz，1H，O-CH-CH2-OTs);7.2-7.8(m，13H，芳香族).实例2制备1，5-二碘-2(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(C1)将按实例1所述方法制备的化合物F1(4.3g，8.3mmole)溶于甲基乙基酮(50ml)中，并加入碘化钠(7.4g，49本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ｃ二碘化合物的方法＊＊＊ ＊其中Ｘ代表在链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或其基；该方法包括：（ａ）将式Ｓ所示化合物进行高碘酸盐氧化＊＊＊其中Ｘ的定义同权利要求１；（ｂ）将所得到的式Ｄ二醛衍生物还原：＊ ＊＊（ｃ）将所得到的式Ｅ二羟基衍生物磺化：＊＊＊（ｄ）将所得到的磺化衍生物碘化。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：单尼拉费亚罗笛，艾尔布托巴吉奥第，马利亚格兰笛，安东尼奥苏拉托，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]