含麦角灵-8-甲酰胺衍生物的药物制剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了制备以Ｎ－（２－羟基环戊基）－１－异丙基－６－甲基麦角灵－８－羧基酰胺作为活性成分的药物制剂的方法，该药物制剂在具有过量５－羟色胺的哺乳动物中可以中枢地或周边地用于阻止５ＨＴ↓［２］受体，因而可将本发明专利技术的方法所制备的药物制剂应用于治疗下述疾病：性功能衰退、高血压、周期性偏头痛、血管痉挛、血栓形成、局部贫血、抑郁、焦虑不安、失眠和食欲不振。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是中国专利申请号为91103069.7、申请日为1991年4月10日、专利技术创造名称为《麦角灵-8-羧基酰胺的改进及其有关方面》的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及这样一个发现，即麦角灵的某些立体化学纯的2-羟基环戊基酰胺是潜在的5HT受体阻止剂，它们在抑制因5-羟色胺引起的体内平均动脉压力方面优于这些工艺化合物。在过去的十年中，人们怀着浓厚的兴趣去发展5-羟色胺(5HT)拮抗物药剂，包括阻止5HT2受体的化合物。这类药剂可用于治疗主要因5-羟色胺过量而引起的病症，这些病症包括高血压、神经性厌食、抑郁、躁狂、类癌瘤综合症、周期性偏头痛和血管痉挛。已经发现某些麦角灵衍生物具有这类活性，例如，参见美国专利US3580916。最近，发现某些麦角灵-8-甲酰胺，是潜在的5HT2受体阻止剂。据欧洲专利申请公开EP 296748报导，有若干这类衍生物具有此类生物活性，它们包括实施例9中的环戊基酰胺和实施例14中的2-羟基环己基酰胺(具有未定义的立体化学)。本专利技术涉及具有下列通式的两种非对映体 及其药物学上可接受的酸加成盐，本专利技术的化合物命名为麦角灵衍生物，其中特别标明了桥头氢原子的反式-(-)即5R，10R构型。这与天然存在的9，10-二氢化麦角生物碱中的构型相同，在美国专利US3580916中，采用了不同的命名系统，该基本环系统命名为6aR，10aR-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚喹啉。举例来说，用该替换的命名系统，9，10-二氢麦角酸变成6aR，10aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢吲哚喹啉-9β-甲酸。二氢麦角的另一个等效的名字是(8β)-6-甲基麦角灵-8-甲酸。俗名“麦角灵”将和上面详细说明的编码系统一起用于本专利技术的化合物。上述通式中不对称的碳原子5，8，10的构型定为5β，8β和10α，即5R，8R，10R，以后用(R，R，R)表示。取代的环戊基酰胺基团含有两个附加的非对称碳原子靶分子的2-羟基环戊基酰胺组份可以作为两种外消旋物存在，每种外消旋物包含两个对映体或立体异构体。于是，有一对反式异构体和一对顺式异构体 其中E是通式I中的1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-基部分。在环戊基环中反式异构体具有(R，R)和(S，S)的绝对构型；顺式异构体标记为(R，S)和(S，R)。本专利技术提供的化合物只是那些在与麦角灵酰胺相连接的环戊基碳原子上具有(S)构型的化合物。如果象上面图示的那样，环戊基环的两个手性碳原子是1′和2′，根据5，8，10，1′，2′惯列，本专利技术的两种化合物的绝对构型则是(R，R，R，S，S)和(R，R，R，S，R)，后者是优选的。因为麦角灵的子结构对所有这些化合物是共同的，故将这类麦角灵酰胺简单地分别称为(S、S)和(S、R)异构体。正如将进一步讨论的那样，也制备了(R、R)和(R、S)异构体。本专利技术的化合物的药物学上可接受的酸加成盐包括，由无机酸例如氢氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸及其类似物所产生的盐，以及由有机酸，例如脂肪族一和二羧酸，苯基取代的链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸，及其类似物产生的盐。于是这种药物上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、乳糖酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐以及类似的盐。优选的药物学上可接受的酸加成盐是那些与无机酸例如氢氯酸形成的盐。药物学上可接受的本专利技术的化合物的酸加成盐可以各种溶剂化物形式存在，例如用溶剂水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、以及类似物。也可以制备这类溶剂化物的混合物。这类溶剂化物的来源可来自结晶的溶剂，制备或结晶的溶剂中固有的，或者外加入这类溶剂。水化物特别有用，特别是那些氢氯酸盐。本专利技术也提供了制备具有通式I的两种化合物的工艺。本专利技术的化合物可以采用本领域内普通技术人员所公知的各种工艺来制备，特别地，可采用作为参考文献引入本文的欧洲专利申请公开EP 296748中所述的方法来制备本专利技术的化合物。优选地，可以将合适的二氢麦角酸转化的为碱金属盐，然后转化为(C1-C4烷基)甲酸盐衍生物。最后将该化合物与合适的2-羟基环戊基胺反应，得到本专利技术的化合物。该反应用下列图解来表示 这里R是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、或优选地为异丁基，X是卤原子，特别是氯，以及M是碱金属。该反应可通过，在互溶溶剂中将二氢麦角酸衍生物II以大约相等摩尔量至略过量的含有一种碱金属的碱相混合来进行，这些互溶溶剂是四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯，以及类似物。常用的碱包括氢化钠或氢化钾，碳酸钠以及特别是碳酸钾，通常将该混合物加热形成碱金属盐中间体III。然后将该混合物冷却，并且将等摩尔至稍稍过量的C1-C4烷基卤代甲酸酯加入到反应混合物中。在经过一段足够用以形成(C1-C4烷基)甲酸酯中间体IV的时间之后，通常是大约5-30分钟，至少向反应混合物中加入一当量所要求的2-羟基环戊基胺。通常，当反应在大约-40℃至50℃下进行，优选地是在大约-20℃至25℃下进行时，反应大约在2至200小时之后基本完成。通过简单地除去反应溶剂，例如通过在减压下蒸发，可分离出反应产物。更典型地，可将含有所需的化合物的游离碱的反应混合物与水混合，通过过滤将其收集起来或者萃取到与水不混溶的溶剂中，如果需要的话，被分离的产物可用任何一种已知的技术来进一步提纯。本专利技术的化合物，也可通过将1-异丙基-6-甲基麦角灵-8-酰肼与合适的2-羟基环戊基胺，在本领域内普通技术人员所公知的条件下进行反应而制备获得。该反应可用下列图解表示 根据该方法，将酰肼原料溶于水溶性酸溶液中，将所得到的混合物冷却至大约0℃至20℃的温度范围内，适用于该工艺的典型的酸包括氢卤酸，例如氢溴酸和氢碘酸，以及特别是氢氯酸。向该混合物加入通常为过量的亚硝酸钠或者高碘酸钠，并且用合适的碱，例如无机碱，特别是碳酸氢钠，使混合物呈碱性。通过用与水不混溶的有机溶剂萃取，来分离该反应所形成的中间物，并且将等摩尔的，优选的是过量的合适的2-羟基环戊基胺与含有中间物的溶液混合。当反应在大约0℃至100℃的温度范围内进行时，反应在大约1至24小时基本上完成，更优选的是，当反应在大约5℃至20℃的温度范围内进行时，反应在在约4至12小时内基本上完成。然后分离产物，通常是通过倾析，或者在真空下蒸发挥性组分。然后，如果需要的话，可通过标准方法进一步提纯所分离的产物。本专利技术的化合物，也可在偶合试剂存在下，通过将(8β)-1-异丙基-甲基麦角灵-8-甲酸II与合适的2-羟基环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备以（Ｓ、Ｓ）－Ｎ－（２－羟基环戊基）－１－异丙基－６－甲基麦角灵－８－甲酰胺、（Ｓ、Ｒ）－Ｎ－（２－羟基环戊基）－１－异丙基－６－甲基麦角灵－８－甲酰胺、或其溶剂化物和或其药物学上可接受的酸加成盐作为活性成分的药物制剂的方法，该方法包括：将作为活性成分的（Ｓ、Ｓ）－Ｎ－（２－羟基环戊基）－１－异丙基－６－甲基麦角灵－８－甲酰胺或（Ｓ、Ｒ）－Ｎ－（２－羟基环戊基）－１－异丙基－６－甲基麦角灵－８－甲酰胺或其溶剂化物或其药物学上可接受的酸加成盐与一种或多种药物学上可接 受的赋形剂、载体或稀释剂相混合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马林L科恩，戴维W罗伯特逊，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]