可用于治疗与白三烯B4有关的疾病的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物制造技术

一种式Ⅰ化合物或其可药用盐： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中Ａ是ＣＨ↓［２］，Ｚ是Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］（其中ｑ是０、１或２）、ＣＨ↓［２］、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＮＲ↓［Ｘ］或Ｏ；或者 Ａ是Ｃ＝Ｏ，Ｚ是ＮＲ↓［Ｘ］； ｍ是０到５； Ｒ↓［Ｘ］是氢或低级烷基； Ｒ是Ｃ↓［１］至Ｃ↓［２０］脂族基，未取代的或取代的５元杂芳基－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］脂族基－Ｏ－、未取代的或取代的苯基－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］脂族基，其中取代的苯基有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的基团；或者Ｒ是Ｃ↓［１］至Ｃ↓［２０］脂族基－Ｏ－；或者Ｒ是未取代的或取代的苯基－Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１０］脂族基－Ｏ－，其中取代的苯基有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的基团； Ｒ↓［１］是Ｒ↓［４］、－（Ｃ↓［１］至Ｃ↓［５］脂族基）Ｒ↓［４］、－（Ｃ↓［１］至Ｃ↓［５］脂族基）ＣＨＯ、－（Ｃ↓［１］至Ｃ↓［５］脂族基）ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［５］； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地是卤素、低级烷氧基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ或低级烷基； Ｒ↓［４］是四唑－５－基或ＣＯＯＨ，或是它的酯或酰胺； Ｒ↓［５］是Ｈ、低级烷基、ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［０－６］ＣＯ或苯基（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］ＣＯ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术的领域本专利技术的领域是某些取代的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物，已经发现它们用于治疗由白三烯，特别是白三烯B4引起的或与之有关疾病。专利技术的背景称作白三烯的一类生物活性类酯对于呼吸道、心血管和胃肠系统具有药理作用。白三烯一般分成两个亚类肽白三烯(白三烯C4、D4和E4)和二羟基白三烯(白三烯B4)。本专利技术主要涉及羟基白三烯(LTB)，但不限于这种特定的白三烯。肽白三烯与涉及“过敏性迟缓反应物质”(SRS-A)的生物响应有关。这种响应在体内表现为长期的支气管缩小，心血管作用(例如冠状动脉血管缩小)和许多其它的生物响应。肽白三烯的药理作用包括平滑肌收缩、心肌衰退、血管渗透性增大和粘液产生增多。与之相比，LTB4是通过激发白细胞和淋巴细胞功能发挥其生物作用。它激发多形核白细胞(PMNs)的趋化性、化学增活现象和聚集。白三烯在传递很多种心血管、肺部、皮肤、肾脏、过敏性和发炎性疾病方面起着关键性的作用，这些疾病包括哮喘、成人呼吸窘迫综合症、囊性纤维变性、牛皮癣和炎性肠部疾病。白三烯B4(LTB4)是Borgeat和Samuelsson在1979年首次提到的，后来Corey及其合作者指出它是5(S)，12(R)-二羟基-(Z，E，E，Z)-6，8，10，14-二十碳四烯酸。图I它是花生四烯酸阶式反应的产物，由LTA4的酶促水解生成。已发现它是由肥大细胞、多形核白细胞、单核细胞和巨噬细胞产生的。LTB4已显示出在体内对多形核白细胞是有效的刺激物，引起趋化性与化学增活性迁移、粘连、聚集、失粒、超氧化物生成及细胞毒性的增加。LTB4的作用是通过白细胞表面上具有高度立体特异性的不同的受体部位传递的。对人血多形核白细胞的药理研究表明存在着两类LTB4-特异受体，它们是与对肽趋化性因子有特异性的受体分离开的。每组受体似乎与分别的一组多形核白细胞功能相结合。两种机制中都涉及钙质活动化。LTB4已证实是体内的炎症中介体。它还与狗的气道反响过强有关，并且发现在患有严重的肺机能不全患者的肺灌洗液中含量增高。通过对抗LTB4或在终末器官(例如气道平滑肌)中其它药理活性中介体的作用，本专利技术的化合物和药物组合物在治疗患者(包括动物或人)所患的白三烯在其中起作用的疾病方面有用。专利技术概要在第一方面，本专利技术包括式I化合物或其可药用盐 式I其中A是CH2，Z是S(O)q(q是0、1或2)、CH2、CHOH、C＝O或NRx或O；或者A是C＝O，Z是NRx；m是0-5；Rx是氢或低级烷基；R是C1至C20脂族基，未取代或取代的5元杂芳基-C1至C10脂族基-O-、未取代或取代的苯基-C1至C10脂族基，其中取代的苯基有选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的一个或多个基团；或者R是C1至C20脂族基-O-；或者R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-，其中取代的苯基有选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的一个或多个取代基；R1是R4、-(C1至C5脂族基)R4、-(C1至C5脂族基)CHO、-(C1至C5脂族基)CH2OR5；R2和R3各自独立地是卤素、低级烷氧基、CF3、CN或低级烷基；R4是四唑-5-基或COOH，或是它的酯或酰胺；R5是H、低级烷基、CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。在另一方面，本专利技术涉及含有与载体混合的式I化合物或其盐的组合物。包含在这些组合物内的物质适合药用，其中包括可药用的赋形剂或载体以及式I化合物，该化合物可以是可药用盐的形式。这些化合物还可以用来治疗疾病，特别是牛皮癣和炎性肠部疾病。制造这些化合物的方法也属于本专利技术的范围，该方法包括a)形成一种盐，或b)形成一种酯；c)将一种硫醚氧化成亚砜或砜；或d)用合适的硫醇、羟基或氨基化合物处理6-卤甲基吡啶基化合物，形成式I化合物。一般实施方案在叙述本专利技术时使用以下定义。“脂族基”包括饱和的和不饱和的基团。这包括直链和支链、饱和的或者一或多不饱和链，不饱和链中双键和三键可以以任何组合形式存在。短语“低级烷基”是指有1到6个碳原子的烷基，可以是任何异构形式，但特别是指正烷基或直链形式。“低级烷氧基”是指低级的烷基-O-。“酰基-低级烷基”是指基团(O)C-低级烷基，其中羰基碳算作是在低级烷基的定义中提到的1至6个碳原子中的一个。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。苯环可以被一个或多个这些基团取代。多个取代基可以相同或不同，例如其中有三个氯基，或是氯和烷基相组合，而且在这后一种组合中在氯/烷基中可以有不同的烷基。短语“未取代的或取代的5元杂芳基”是指有一个或多个杂原子的5元芳香环，这些杂原子是氧、硫或氮。这类环的实例有呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。环可以被一个或多个低级烷基(优选甲基)取代。短语“可药用的成酯基团”包括能从这些化合物中可能存在的酸功能基制得的所有的酯。所形成的酯应该是可以药用的。这意味着这些酯应保留母体化合物的生物活性，而且在用于治疗疾病时无不适当的或有害的作用。酰胺可以由酸基形成。最优选的酰胺是其中的氮为氢或1到6个碳原子的烷基取代。二乙基酰胺特别优选。本专利技术化合物的可药用盐也包括在本专利技术之内。这些盐应该是可以药用的。这意味着它们保留着母体化合物的生物活性，而且在用于治疗疾病时无不适当的或有害的作用。可药用的盐按着标准方式制备。将溶在适当溶剂中的母体化合物在碱的酸加成盐的情形用过量的有机酸或无机酸处理，或者在R4例如为COOH时用过量的有机碱或无机碱处理。吡啶环氮的氧化物可以用工艺上已知并在本文中示例说明的方法制备。它们也被认为是本专利技术的一部分。如果通过取代基的某种组合，在本专利技术的化合物中形成了手性中心或另一种形式的异构中心，则所有这些异构体形式都包括在本专利技术之内。带有手性中心的化合物可以作为外消旋混合物服用，或者可以将外消旋物分离，只使用单个的对映异构物。作为白三烯拮抗剂，这些化合物可用于治疗许多种涉及到或者病因或感染归因于白三烯(特别是LTB4)的疾病。发炎性疾病，例如牛皮癣和炎性肠部疾病，可以通过涂敷或服用本专利技术化合物来治疗。预期这些化合物还能用于治疗过敏性疾病，包括肺部或非肺部疾病。例如，这些化合物对于抗原诱发的过敏反应有用。它们可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和应激性肠部疾病。眼部疾病，例如眼色素层炎和过敏性结膜炎，也可用这些化合物治疗。这些化合物具有口服活性，也就是说，它们在试验对象的肠内吸收并具有体内活性。与作为白三烯拮抗剂的结构类似的其它化合物相比，这是一种独特的性质。虽然其它的这类化合物可以在肠内吸收，但它们在靶器官或疾病位置中不显示治疗反应，尤其是在治疗表皮疾病(例如牛皮癣等)方面。优选的化合物是其中的R是C8至C20烷氧基、噻吩基-C1至C10烷氧基、未取代的或取代的噻唑基-C1至C10烷氧基、苯基-C1至C10烷氧基或取代的苯基C1至C10烷氧基，R1是-(C1-C3烷基)R4或-(C2-C3烯基)R4，R2和R3均为卤素。更优选的化合物是其中的R是未取代的或取代的苯基-C1至C10烷氧基，特别是未取代的苯基(CH2)2-8-O-基或者对氟-或对甲氧苯基(CH2)2-8-O-基，或CH3(CH2)7-9-O-；m为0-5，最好是0、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：RA戴尼斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：