ＥＴ（ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ）受体拮抗物制造技术

本发明专利技术是关于新的１，２－二氢化茚和茚的衍生物，它们可用于制造应用于拮抗ＥＴ（ｅｎｄ ｏｔｈｅｌｉｎ）受体的药物和治疗高血压、肾衰竭或脑血管病的药物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
ET(ENDOTHELIN)受体拮抗物本申请为1992年3月22日，申请号No.07/854,195的后续申请部分，而前者又是申请号No.07/787,870，申请日为1991年11月5日申请的后续申请部分。本专利技术涉及新型1，2-二氢化茚和茚衍生物，含这些化合物的药物组合物及其作为ET(endothelin)受体拮抗物的使用。Endothelin(ET)是一种由血管内皮合成并释放的高效血管收缩肽。ET以三种异构重整体存在，ET-1，ET-2和ET-3。它们之中，只有ET-1和ET-3被发现表达于哺乳动物体系。[除非另有说明，“endothelin”指任意或所有ET的异构重整体]。ET对心血管系统，特别是对冠状循环，肾和脑循环具有很强的影响。上升的或异常的ET释放与平滑肌收缩相关，该肌肉收缩与心血管的，脑血管的，呼吸的和肾的病理生理学发病机理有关。在有本质性高血压，急性心肌梗塞形成，蛛网膜下出血，粥样硬化的病人及被透析有尿毒症的病人血浆中已反应出ET的某些程度的上升。在体内，ET对血压和心输出量已有明显影响。向鼠体大剂量静脉注射(0.1-3nmol/Kg)ET产生瞬间的与剂量相关的降压响应(持续0.5-2分钟)并随后产生一持续的依赖剂量的动脉血压的升高，且在用药之后维持该血压上升2-3小时。在鼠体中剂量高于3nmol/Kg通常会致命。-->ET似乎在肾血管床中能产生择优影响。它使肾血流量产生显著的持续降低，并伴随着GFR，尿量，泌尿中钾和钠排泄量的显著降低。尽管尿钠排泄肽明显升高，ET仍产生一持续的抗尿钠排泄效应。ET还增进血浆肾素活性。这些发现提示，ET与肾功能调节有关与包括急性肾衰竭，环胞素肾中毒及慢性肾衰竭的各种肾病有关。研究表明，在体内，脑脉管系统对ET的血管舒张和血管收缩效应都是高度敏感的。因此，ET可为脑血管痉挛(一种频繁的和常常发生的蛛网膜下出血的致命结果)的重要传递器。ET还表现出诸如严重呼吸暂停和局部损害的直接中枢系统效应，这意味着ET会有助于脑梗塞和神经元坏死的发展。ET还与下列病症相关联，心肌缺血(Nichols等人所著，Br.J.Pharm.99：597-601，1989和Clozel所著Circ.Res.，65：1193-1200，1989)，冠状血管痉挛(Fukuda等所著Eur.J.Pharm.165：301-304，1989和Lüscher所著Circ.83：701，1991)，心力衰竭，血管平滑肌细胞增生(Takagi所著，Biochem&Biophys.Res.Commun.，168：537-543，1990，Bobek等所著Am.J.Physiol.258：408-C415，1990)和粥样硬化(Nakaki等著的Biochem.&Biophys.Res.Commun.158：880-881，1989和Lerman等所著New Eng.J.of Med.325：997-1001，1991)。在冠状囊血管成形术后ET的增长程度已有显示(Kadel等所著No.2491Circ.82：627，1990)。此外还发现，ET为一种分离的哺乳动物导气管组织(包括人支-->气管)的有效收缩剂(Uchida等著的，Eur.J.of Pharm.154：227-228 1988，LaGente著Clin.Exp.Allergy 20：343-348，1990和Springall等著，Lancet，337：697-701，1991)。ET与下面情况相关联：在胃粘膜中诱导出血性和坏死性损伤(Whittle等所著，Br.J.Pharm.95：1011-10131988)；Raynaud′s现象(Cinniniello等所著，Lancet337：114-115，1991)；偏头痛(Edmeads，Headache，Feb.1991，127页)；脓毒病(Weitzberg等所著，Circ.Shock 33：222-227，1991；Pittet等所著，Ann.Sury.213：262-264，1991)；环胞霉素诱发肾衰竭或高血压(Eur.J.Pharmacol.，180：191-192，1990，Kidney Int，37：1487-1491，1990)和内毒素休克及其它内毒素诱发病(Biochem，Biophys，Res，Commun.，161：1220-1227，1989，ActaPhysiol Scand.137：317-318，1989)。因此，ET受体拮抗物将向高血压，肾衰竭，脑血管病，心肌缺血，咽峡炎，心力衰竭，气喘，粥样硬化，Raynaud现象，溃疡，脓毒病，偏头痛，青光眼，内毒素休克，内毒素诱发多器官衰竭或散布性血管内血凝固，环胞霉素诱发肾衰竭等病症的药物疗法提供一独特的通径并在血管成形术及再狭窄的预防中用作一种附加药。本专利技术包括由化学式(I)表示的1，2-二氢化茚和茚的衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，并包括它的作为ET受体拮抗物的使用。该拮抗物在治疗多种血管的或肾的病症方面是有用的，这-->些病症包括(但不限于)：高血压，急性及慢性肾衰竭，环胞霉素所致肾中毒，发作，脑血管痉挛，心肌缺血，咽峡炎，心力衰竭和粥样硬化。本专利技术还构成一种用来拮抗动物体(包括人体)中的ET受体的方法，该方法包括以所需的有效量的化学式(I)的化合物向动物体投药。本专利技术的化合物由化学结构式(I)表示或为其可药用盐：其中：R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或R2为H，Ar或(C)；P1为-X(CH2)nR8；-->P2为-X(CH2)nR8，或为-XR8Y；R3和R5各自为H，R11，OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-R11CO2R7，-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8的亚甲基可未取代或被一个或多个-(CH2)nAr基取代；R4为H，R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，-X(R11)，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可未取代或被OH，甲氧基或卤素取代；R6分别为H或C1-4烷基；R7分别为H，C1-6烷基或(CH2)nAr；    R8为H，R11，CO2R7，PO3H2，P(O)(OH)R7，CN，-C(O)N(R6)2，四唑或OR6；R9为C1-10烷基，C2-10链烯基或苯基，所有这些基团都可未被取代或被一个或多个OH，N(R6)2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代；R10为R3或R4；R11为C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，它们都可未被取代或被一个或多个OH，CH2OH2，N(R6)2或卤素取代；X为(CH2)n，O，NR6或S(O)q；Y为CH3或X(CH2)nAr；Ar为：-->萘基，吲哚基，吡啶基或噻吩基，噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基、吡咯基，或嘧啶基；它们都可未被取代或被一个或多个R3或R4基团取代；A为C＝O，或[C(R6)2]m；B为-CH2-或-O-；Z1和Z2各本文档来自技高网...

【技术保护点】
应用如下所示的式（Ｉ）化合物或其可作药用的盐制造用于拮抗ＥＴ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）受体的药物其中：或；；；，Ｃ１－８烷氧基，，中基团取代；，Ｃ１－５烷氧基，，，甲氧基或卤素取代；或Ｃ１－４烷基；；，或四唑；，，卤素或ＸＣ１－５烷基取代；Ｒ１０为Ｒ３或Ｒ４；Ｒ１１为Ｃ１－８烷基或Ｃ２－８链烯基，它们都可以是未被取代的或或卤素取代；；；Ａｒ是：；；，Ｃ１－８烷氧基，，苯基，苄基或Ｃ３－６环烷基，其中Ｃ１－８烷基可任意选择或卤素取代；或Ｚ１和Ｚ２在一起可为在邻接碳上的－Ｏ－Ａ－Ｏ－；Ｚ３为Ｚ１或ＸＲ９Ｙ；ｑ为０，１或２；ｎ为０－６的整数；ｍ为１，２或３其中的点线表示可能存在双键；前提条件是：.当可能有双键存在时，只有一个Ｒ１０而没有Ｐ１；.化学式（Ｉ）的化合物不为（１ＲＳ）－１，３－二苯基茚－２－羧酸；（顺，顺）－（１ＲＳ，３ＳＲ）－１，３－二苯基－１，２－二氢化茚－２－羧酸；（１ＲＳ）－３－［３－甲基－１－苯基－（１Ｈ）－茚－２－烯－１－基］丙酸；（１ＲＳ）－２［１，３－二苯基－（１Ｈ）－茚－２－烯－２－基］乙酸；１，３－二苯基－１－乙氧基茚－２－羧酸；１，２，３－三苯基茚；１，３－二苯基茚；１－（２，３－二甲基－２－丁烯－１－基）－１，３－二苯基茚，１，３－二苯基－２－甲基茚；１，３－二苯基－２－甲基－１，２－二氢化茚；１，３－二苯基－１，２－二氢化茚；５，６－二甲氧基－１，３－二苯基茚，１，３－双（４，５－二甲氧基－２－羟基苯基）－５，６－二甲氧基－１，２－二氢化茚；１，３－双（３，４－二甲氧基苯基）－５，６－二甲氧基－１，２－二氢化茚；１，３－二苯基－２－甲氧基茚；１，３－二苯基－２－乙氧基茚；或－５－氟－２－甲基茚－３－乙酸，２．应用如下所示的式（Ｉ）化合物或其可作药用的盐制造用于治疗高血压，肾衰竭或脑血管病的药物其中：或；；，Ｃ１－８烷氧基，，中基团取代；，Ｃ１－５烷氧基，，，甲氧基或卤素取代；或Ｃ１－４烷基；；，或四唑；，，卤素或ＸＣ１－５烷基取代；Ｒ１０为Ｒ３或Ｒ４；Ｒ１１为Ｃ１－８烷基或Ｃ２－８链烯基，它们都可以是未被取代的或或卤素取代；；；Ａｒ是：；；，Ｃ１－８烷氧基，，苯基，苄基或Ｃ３－６环烷基，其中Ｃ１－８烷基可任意选择；或卤素取代；或Ｚ１和Ｚ２在一起可为在邻接碳上的－Ｏ－Ａ－Ｏ－；Ｚ３为Ｚ１或ＸＲ９Ｙ；ｑ为０，１或２；ｎ为０－６的整数；ｍ为１，２或３；其中的点线表示可能存在双键；前提条件是：....

【技术特征摘要】
US 1991-11-5 787,870;US 1992-3-20 854,1951.应用如下所示的式(I)化合物或其可作药用的盐制造用于拮抗ET(endothelin)受体的药物其中：R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或R2为H，或Ar；P1为-X(CH2)nR8；P2为-X(CH2)nR8，或-XR9Y；R3和R5各自为H，R11，OH，C1-8烷氧基，N(R5)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-XR8-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的亚甲基团可未被取代或被一个或多个-(CH2)nAr基团取代；R4为H，R11，OH，C1-5烷氧基，N(R6)2，-X(R11)，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可未被取代或被OH，甲氧基或卤素取代；R6分别为H或C1-4烷基；R7分别为H，C1-6烷基或(CH2)nAr；R8为H，R11，CO2H，或四唑；R9为苯基，该苯基可未被取代或被一个或多个OH，N(R6)2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代；R10为R3或R4；R11为C1-8烷基或C2-8链烯基，它们都可以是未被取代的或被一个或多个OH，CH2OH，N(R6)2或卤素取代；X是(CH2)n或O；Y是CH3X(CH2)nAr；Ar是：A为C＝O，或[C(R6)2]m；B为-CH2-或-O-；Z1和Z2各自为H，C1-8烷基，OH，C1-8烷氧基，N(R6)2，Br，F，I，Cl，NHCOR6，-X(CH2)nR8，苯基，苄基或C3-6环烷基，其中C1-8烷基可任意选择地被COOH，OH，CO(CH2)nCH3CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代；或Z1和Z2在一起可为在邻接碳上的-O-A-O-；Z3为Z1或XR9Y；q为0，1或2；n为0-6的整数；m为1，2或3其中的点线表示可能存在双键；前提条件是：·当可能有双键存在时，只有一个R10而没有P1；    ·化学式(I)的化合物不为(1RS)-1，3-二苯基茚-2-羧酸；(顺，顺)-(1RS，3SR)-1，3-二苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸；(1RS)-3-[3-甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸；(1RS)-2[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2-基]乙酸；1，3-二苯基-1-乙氧基茚-2-羧酸；1，2，3-三苯基茚；1，3-二苯基茚；1-(2，3-二甲基-2-丁烯-1-基)-1，3-二苯基茚，1，3-二苯基-2-甲基茚；1，3-二苯基-2-甲基-1，2-二氢化茚；1，3-二苯基-1，2-二氢化茚；5，6-二甲氧基-1，3-二苯基茚，1，3-双(4，5-二甲氧基-2-羟基苯基)-5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚；1，3-双(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚；1，3-二苯基-2-甲氧基茚；1，3-二苯基-2-乙氧基茚；或-5-氟-2-甲基茚-3-乙酸，2.应用如下所示的式(I)化合物或其可作药用的盐制造用于治疗高血压，肾衰竭或脑血管病的药物其中：R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或R2为H，或Ar；P1为-X(CH2)nR8；P2为-X(CH2)nR8，或-XR9YR3和R5各自为H，R11，OH，C1-8烷氧基，N(R6)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的亚甲基团可未被取代或被一个或多个-(CH2)nAr基团取代；R4为H，R11，OH，C1-5烷氧基，N(R6)2，-X(R11)，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可未被取代或被OH，甲氧基或卤素取代；R6分别为H或C1-4烷基；R7分别为H，C1-6烷基或(CH2)nAr；R8为H，R11，CO2H，或四唑；R9为苯基，该苯基可未被取代或被一个或多个OH，N(R6)2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代；R10为R3或R4；R11为C1-8烷基或C2-8链烯基，它们都可以是未被取代的或被一个或多个OH，CH2OH，N(R6)2或卤素取代；X是(CH2)n或O；Y是CH3X(CH2)nAr；Ar是：A为C＝O，或[C(R6)2]m；B为-CH2-或-O-；Z1和Z2各自为H，C1-8烷基，OH，C1-8烷氧基，N(R6)2，Br，F，I，Cl，NHCOR6，-X(CH2)nR8，苯基，苄基或C3-6环烷基，其中C1-8烷基可任意选择地被COOH，OH，CO(CH2)nCH3；CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代；或Z1和Z2在一起可为在邻接碳上的-O-A-O-；Z3为Z1或XR9Y；q为0，1或2；n为0-6的整数；m为1，2或3；其中的点线表示可能存在双键；前提条件是：·当可能有双键存在...

【专利技术属性】
技术研发人员：RD卡曾斯，JD伊利奥特，MA拉戈，JD莱伯，CE派索夫，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]