制备棘酸的方法和含有棘酸的药物组合物技术

用于制备（－）－海松－９（１１），１５－二烯－１９－酸（棘酸）的方法和含有该酸的药物组合物，所述药物组合物用于治疗由白细胞介素－１或肿瘤坏死因子－α的过量产生引起的疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
制备棘酸的方法和含有棘酸的药物组合物专利
本专利技术涉及用于制备棘酸(acanthoic acid)((-)-海松-9(11)，15-二烯-19-酸)的方法和含有该酸的药物组合物，所述药物组合物用于治疗由白细胞介素-1(下文中称为“IL-1”)或肿瘤坏死因子-α(下文中称为“TNF-α”)的过量产生引起的疾病。专利技术背景韩国五茄属Nakai(Acanthopanax koreanum Nakai)(五茄科)上生土长于韩国的Cheju岛，惯常用作为治疗神经痛，瘫痪，腰痛等等的药物。已经从其根皮分离出包括下列通式(A)的棘酸的各种有用成份(Kim，Y.H.和Chung，B.S.，J.Nat.Pro.，51，1080(1988))。已经有人报道棘酸具有各种药理作用，例如，止痛和消炎活性，这种活性是由于其能够抑制白细胞的迁移和前列腺素E2(PGE2)合成引起的，并且显示了非常低的毒性，例如，施用到大鼠时最低致死剂量(MLD)为1000mg/kg(Lee，Y.S.，“(-)-海松-9(11)，15-二烯-19-酸)，韩国五茄属Nakai的一种成份的药理研究”，博士论文，韩国汉城大学，药学系，1990)。正如公知的，IL-1是一种参与宽范围的人类防御和免疫机理的调节因子(参见，例如，Dinarello，D.A.，FASEB J.，2，108(1988))。最初发现IL-1是由活化的巨噬细胞产生的，现在已经用各种细胞，例如，成纤维细胞，角质化细胞，T细胞，B细胞和脑的星形细胞产生和分泌IL-1；并且已经有人报道它具有各种功能包括：刺激CD4＋T细胞的增殖(Mizel，S.B.，Immunol..Rev.，63，51(1982))；通过与T细胞受体(TCR)结合刺激胸腺Tc细胞的细胞致死作用(McConkey，D.J.，等人，J.Biol.Chem.，265，3009(1990))；诱导各种参与炎性机理的物质，例如，PEG2，磷脂酶A2(PLA2)，和胶原酶的产生(Dejana，E.，等人，-->Bolid，69，695-699(1987))；诱导肝中急性期蛋白质的产生(Andus，T.，等人.，Eur.J.Immnol.，123，2928(1988))；升高血管系统的血压(Okusawa，S.，等人，J.Clin.Invest.，81，1162(1988))；诱导其它细胞因子例如，IL-6和TNF的产生(Dinarello，C.A.，等人，J.Immunol.，139，1902(1987))等等。正如已经报道的，IL-1涉及各种免疫疾病，例如，类风湿性关节炎(Nouri，A.M.，等人，Clin.Exp.Immunol.，58，402(1984))，肾脏移植后的排斥机理(Mauri和Teppo，Transplantation，45，143(1988))，和败血病(Cannon，J.G.，等人，LymphokineRes.，7，457(1988))。还有人报道当以大剂量施用到人体时IL-1可以诱导发热和疼痛(Smith，J.，等人，Am.Soc.Clin.Oncol.，9，710(1990))。已经有人报道最初在用BCG(BacilleCalmette-Guerin)或LPS(脂多糖)治疗的动物血清中发现的TNF-α(Carswell，E.A.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，72，3666(1975))，可由各种细胞产生，例如，活化的巨噬细胞和成纤维细胞产生。此外，有人报道TNF-α具有下列功能：杀死纤维肉瘤L929细胞(Espevik和NissenMeyer，J.Immunol.Methods，95，99(1986))；刺激成纤维细胞的增殖(Sugarman，B.J.，等人，Science，230，943(1985))；诱导参与炎性应答的PGE2，花生四烯酸等等的产生(Suttys，等人，Eur.J.Biochem.，195，465(1991))；诱导IL-6或其它生长因子的产生(Van Hinsbergh，等人，Blood，72，1467(1988))等等。  已经有人报道TNF-α直接或间接地与各种疾病有关；所述疾病的例子是：由锥虫，疟原虫属菌株等等传播的传染病(Cerami，A.，等人，Immunol.Today，9，28(1988))；类似系统性红斑狼疮(SLE)和关节炎的自身免疫疾病(Fiers，W.，FEBS，285，199(1991))；AIDS(Mintz，M.，等人，Am.J.Dis.Chlld.，143，771(1989))；败血症(Tracey，K.J.，等人，Curr.Opin.Immunol.，1，454(1989))；和感染(Balkwill，F.R.1989，Cytokines in CancerTherapy，Oxford University Press)。这些观察资料支持了调节IL-1和TNF-α的产生对于维持人体免疫系统的自身稳定和对于相关疾病的治疗和预防的重要性。因此，已经有人建议了许多调节白细胞介素产生的方法。例如，有人报道通过利用天然存在的IL-1受体抑制剂(IL-1 Ra)抑制IL-1与其受体的结合可以降低动物模型中败血症，关节炎，炎症等等的发生(Dinarello，C.A.和Thomopson，R.C.，Immunol.Today，12，404(1991))，和已经有人建议了利用特定的抗体抑制IL-1活性的方法(Giovine，D.F.S.和Duff，G.W.，Immunol.Today，11，13(1990))。对于IL-6，通过利用抗IL-6的或IL-6受体的抗体已经抑制了患有由于IL-6的过量分泌引起的骨髓瘤的患-->者的骨髓细胞的增殖(Suzuki，H.，Eur.J.Immuno.，22，1989(1992))。但是，没有人报道特异性抑制IL-1和TNF-α产生的物质或方法，因此，需要继续努力发现抑制IL-1和TNF-α产生的特异性抑制剂。专利技术概述因此，本专利技术的一个目的是提供用于从韩国五茄属Nakai的根皮制备棘酸的方法。本专利技术的另一个目的是提供含有治疗有效量的棘酸和药物可接受的载体的药物组合物，该药物组合物可用于治疗由于IL-1或TNF-α的过量产生引起的免疫疾病。附图简述结合附图根据本专利技术的描述显而易见地知道本专利技术的上述和其它目的和特征，其中：图1显示棘酸对人单核细胞和巨噬细胞的细胞毒性；图2描述了棘酸对人单核细胞和巨噬细胞中IL-1的产生的抑制作用；图3提供了棘酸对人单核细胞和巨噬细胞中TNF-α的产生的抑制作用；图4表示了棘酸对大鼠肺泡巨噬细胞和淋巴细胞中TNF-α的产生的抑制作用；图5证实了棘酸对人单核细胞和巨噬细胞中的反应氧类产生的抑制作用；图6表示了棘酸对NIH3T3成纤维细胞增殖的抑制作用；图7表示棘酸对大鼠肺成纤维细胞中胶原的产生的抑制作用；图8反映了棘酸对大鼠肺组织中胶原的产生的抑制作用；图9显示棘酸对大鼠肝硬变的抑制作用；图10证实了棘酸对患有诱发性肝硬变的大鼠血清中的GOT和GPT含量的作用；以及图11记录了棘酸对鼠肝硬变的作用。专利技术的详细说明本文所引用的全部参考文件这里都把它们的全文作为参考本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有治疗有效量的棘酸和药物可接受的载体，用于治疗由白细胞介素－１或肿瘤坏死因子－α过量产生引起的免疫疾病。

【技术特征摘要】
KR 1994-6-13 13209/941.一种药物组合物，含有治疗有效量的棘酸和药物可接受的载体，用于治疗由白细胞介素-1或肿瘤坏死因子-α过量产生引起的免疫疾病。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫疾病是由胶原合成、反应氧类过量产生、成纤维细胞增殖或血清中GOT和/或GPT水平增加引起的。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述疾病是败血症，炎症，类风湿性关节炎，肝硬化或矽肺。4.根据权利要求1所述的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：边光浩，崔仁杓，姜馨植，李晶，金荣镐，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]