具有大麻素受体亲合力的3-吡唑甲酰胺衍生物制造技术

下式化合物及其盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ↓［１］为基团－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］或基团－ＯＲ↓［２］； ｇ↓［２］、ｇ↓［３］、ｇ↓［４］、ｇ↓［５］、ｇ↓［６］和ｗ↓［２］、ｗ↓［３］、ｗ↓［４］、ｗ↓［５］、ｗ↓［６］相同或不同，各自独立地为氢、卤原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、三氟甲基、硝基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷硫基，条件是至少一个取代基ｇ↓［２］、ｇ↓［３］、ｇ↓［４］、ｇ↓［５］、ｇ↓［６］和至少一个取代基ｗ↓［２］、ｗ↓［３］、ｗ↓［４］、ｗ↓［５］、ｗ↓［６］不为氢； Ｒ↓［１］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基； Ｒ↓［２］为未取代或由选自卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基的取代基一或多取代的非芳族（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１５］）碳环基团； Ｒ↓［３］为氢或基团－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［６］；和 Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或三氟甲基； 或Ｒ↓［４］为氢和Ｒ↓［５］和ｗ↓［６］一起构成亚乙基或三亚甲基；和 Ｒ↓［６］为氢，或当ｇ↓［２］、ｇ↓［３］、ｇ↓［４］、ｇ↓［５］和／或ｇ↓［６］不为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基时，Ｒ↓［６］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氟、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷硫基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷氧基、氰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基亚硫酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基磺酰基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吡唑衍生物及其视具体情况而存在的的盐，其制备方法及其药物组合物。更具体地，本专利技术涉及对大麻素外周受体(即所谓的CB2受体)呈现强亲合力且可用于涉及CB2受体治疗领域的新吡唑衍生物。Δ9-THC是大麻的主要活性成分(Tuner，1985，in Marijuana 1984，Harvey版，DY，IRL出版社出版，牛津)。通过研究合成配体，人们已可能确定大麻素受体的特征，所述合成配体包括激动剂WIN 55212-2(药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，264，1352-1363)或CP 55940(药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1988，247，1046-1051)。已有大量的文章不但描述了大麻素对精神的作用，而且描述了其对免疫功能的影响(HOLLISTER L.E.，J.Psychoact.Drugs，24，1992，159-164)。大量的体外研究已经表明大麻素具有免疫抑制作用抑制有丝分裂原诱导的T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生响应(Lou Y.D.等人，国际免疫药理学杂志(Int.J.Immunopharmacol.)，1992，14，49-56；Schwartz H.等人，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1994，55，107-115)，抑制细胞毒素T细胞的活性(Klein等人，J.Toxicol.Environ.Health，1991，32，465-477)，抑制巨噬细胞的杀生物活性和抑制TNFα合成(Arata S.等人，生命科学(Life Sci.)，1991，49，473-479；Fisher-Stenger等人，药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，1558-1565)，抑制细胞溶解活性和一些淋巴细胞的TNFα生成(Kusher等人，Cell.Immun.，1994，154，99-108)。相反地，由于TNFα水平升高，在有些研究中观察到了放大作用，即通过小鼠固定巨噬细胞或特异巨噬细胞细胞系增加白介素-1的生物活性(Zhu等人，药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1994，270，1334-1339；Shivers S.C.等人，生命科学(Life Sci.)，1994，54，1281-1289)。大麻素的作用是由于与存在于中枢神经系统(Devane等人，分子药理学(Molecular Pharmacology)，1988，34，605-613)和末梢神经系统(Nye等人，药理学与实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1985，234，784-791；Kaminski等人，分子药理学(Molecular Pharmacology)，1992，42，736-742；Munro等人，自然(Nature)，1993，365，61-65)的高亲合力特殊受体的相互作用引起的。中枢作用取决于第一种类型的大麻素受体(CB1)，该受体存在于大脑中。进一步地，Munro等人(自然(Nature)，1993，365，61-65)已无性繁殖出了与蛋白质G偶联的第二种大麻素受体(称为CB2)，该受体仅存在于末梢神经系统，更具体地存在于免疫起源的细胞中。如上所述，淋巴细胞中存在CB2大麻素受体可解释为免疫调节，它是通过大麻素受体激动剂而实现的。文献中已描述了大量的吡唑衍生物；更具体地，EP-A-268554和DE-A-3910248要求保护具有除草性能的吡唑；EP-A-430186和JP-A-3031840要求保护用于照相术中的化合物；以及EP-A-418845要求保护具有抗炎、止痛和抗血栓形成性能的吡唑。吡唑甲酰胺衍生物也已经公开了，特别是公开于专利申请EP-A-0289878和EP-A-0492125中；这些化合物具有杀虫性能。进一步地，专利申请EP-A-0477049描述了下式吡唑-3-甲酰胺衍生物， 其中如RI为以不同方式被取代的芳基；RII为氢或(C1-C4)烷基；RIII为羟基、(C1-C6)烷氧基或氨基；RIV为氢、卤素或(C1-C6)烷基；RV为以不同方式被取代的苯基；以及n为0、1、2或3。这些化合物对中枢神经系统具有活性，特别是通过与神经加压素受体相互作用而具有活性。进一步地，EP-A-576357和EP-A-658546描述了具有大麻素受体亲合力的吡唑衍生物。还有，专利申请EP-A-656354或SR 141716要求保护N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺及其可药用盐，它们具有很好的中枢大麻素受体亲合力。人们已经发现了具有高的人体CB2受体亲合力和对所述受体具有特异性的新的吡唑衍生物，它们是高效免疫调节剂。在本说明书中，“高的人体CB2受体亲合力”是指以亲合力常数通常为低于100nM至0.1nM为特征的亲合力，“特异”是指CB2受体亲合力常数通常至少比CB1受体亲合力常数低10倍的化合物。根据其特征，本专利技术涉及下式化合物及其视具体情况而存在的的盐， 其中X1为基团-NR1R2或基团-OR2；g2、g3、g4、g5、g6和w2、w3、w4、w5、w6相同或不同，各自独立地为氢、卤原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、硝基或(C1-C4)烷硫基，条件是至少一个取代基g2、g3、g4、g5、g6和至少一个取代基w2、w3、w4、w5、w6不为氢；R1为氢或(C1-C4)烷基；R2为未取代或由选自卤原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基一或多取代的非芳族(C3-C15)碳环基团；R3为氢或基团-CH2R6；和R4和R5各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或三氟甲基；或R4为氢和R5和w6一起构成亚乙基或三亚甲基基团；和R6为氢，或当取代基g2、g3、g4、g5和/或g6不为(C1-C4)烷基时，R6为氢、(C1-C4)烷基、氟、羟基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、羟基(C1-C5)烷氧基、氰基、(C1-C5)烷基亚硫酰基或(C1-C5)烷基磺酰基。如果本专利技术的式(I)化合物含有一个或多个非对称碳原子，那么不同的旋光异构体和外消旋物便形成了本专利技术的一部分。式(I)化合物的视具体情况而存在的盐包括可药用酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、萘磺酸盐、葡糖酸盐、醛糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。非芳族(C3-C15)碳环基团包括饱和、不饱和、稠合、桥连或螺单环或多环基团，所述基团可以是萜烯类。这些基团可视具体情况而存在的地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的基团单取代或多取代，当为萜烯或萜烯基团如冰片基、孟基或孟烯基时，萜烯的烷基基团不被视作取代基。单环基团包括环烷基，如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环十二烷基，它们可以是未取代或被(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素单取代或多取代，如2-甲基环己-1-基、2，6-二甲基环己-1-基或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：F·巴思，P·卡瑟拉斯，J·米兰，D·奥斯特里克，M·里纳尔迪，M·萨兰，
申请(专利权)人：萨诺费合成实验室，
类型：发明
国别省市：