紫杉烷类组合物及方法技术

一种医药用的紫杉烷类储存溶液，其中含有： （ａ）一种药学上纯形式的紫杉烷类化合物； （ｂ）聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯； （ｃ）聚乙氧基化蓖麻油；以及 （ｄ）乙醇； 在此溶液中，单酯和聚乙氧基化蓖麻油共存，其量足以使紫杉烷类化合物的毒性比单独使用单酯或者聚乙氧基化蓖麻油时观察到的毒性要低，且该储存溶液的ｐＨ值在约１～约８之间。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及安全性、溶解性和稳定性提高的紫杉醇和有关的紫杉烷类化合物的制剂，以及制备这类制剂的方法。参考文献Arbuck，S.G.，和Blaylock，B.A.，在“紫杉醇科学与应用(TaxolScience and Applications)”，(Suffness，M.编)CRCpress，纽约，NY，379-415页(1995)。Straubinger，R.M.，在“紫杉醇科学与应用”(Suffness，M.编)CRC press，纽约，NY，237-258页(1995)。
技术介绍
紫杉醇(Taxol)，亦称作太平洋紫杉醇(paclitaxel)，是一种由短叶紫杉(Taxus brevifolia)树皮中萃取而得的化合物。紫杉醇以作为抗肿瘤的药剂使用而知名。以紫杉醇治疗那些经顺铂或长春花属生物碱(vinca alkaloid)治疗无效的卵巢癌和乳癌病人，显示有良好的反应。紫杉醇亦被研究用来治疗各种其它的癌症，如黑色素瘤(melanoma)、淋巴瘤(lymphoma)和肺癌。紫杉醇的主要问题在于它在水基溶剂中的溶解度低。因为紫杉醇缺乏在药理上可接受的范围内能够离子化的官能基，所以控制改变其pH值并无法增加其溶解性，做成盐类或加入带电荷的络合剂亦不适用(Straubinger，第238页，1995)。因此，如何将紫杉醇配制在一种生物相容的载体中成为其治疗发展上的一项挑战。在关于改善紫杉醇制剂的溶解性和毒性的探索中，曾研究过一些药物载体(vehicles)。一般而言，这些载体包括助溶剂，如乙醇、二甲亚砜或低分子量的聚乙二醇(例如PEG 400)，加或不加油类或表面活性剂，例如一种聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯(如“TWEEN80”，亦称作polysorbate 80)，聚乙氧基化的蓖麻油(如“CremophorEL”)，大豆油或甘油三乙酸酯。但是这些制剂不是遇到低溶解性(特别是在生理食盐水中稀释以进行静脉内给药时)，就是遇到高毒性的问题。高毒性的问题是由油类或表面活性剂所引起。特别是当服用为增溶高浓度的紫杉醇所需数量的“TWEEN-80”时，临床上会引起胸膜积液(pleural effusions)及水肿(edema)，而“Cremophor EL”则可导致严重甚至致命的过敏(hypersensitivity)反应(Straubinger，第241及244页，1995)。因此，亟需改善紫杉醇制剂，使其在保持长期储存稳定性的前提下，能具有低毒性。专利技术概述本专利技术的一方面包括一种作为药物使用的紫杉烷类储存液，该储存溶液中含有(a)一种药学上纯形式的紫杉烷化合物；(b)聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸单酯；(c)聚乙氧基化的蓖麻油；以及(d)乙醇；在此溶液中，单酯和聚乙氧基化蓖麻油共存，其量能有效地将溶液的毒性降至比聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯或聚乙氧基化蓖麻油各自单独使用时的溶液毒性低。该储存溶液的pH值以在约1～8之间为佳。紫杉烷类化合物优选是紫杉醇或紫杉德(docetaxel)。在一项优选的实施方案中，溶液另外还含有一种低分子量的聚乙二醇，例如PGE 300。溶液中还可以包含一种药学上可接受的酸作为缓冲剂，其中pH保持为约4-约6。在一项优选的实施方案中，该储存溶液中含有4毫克/毫升至8毫克/毫升的紫杉烷类化合物(例如紫杉醇)、20至30％(v/v)聚乙氧基化蓖麻油、5至15％(v/v)聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、15至30％(v/v)乙醇和40至60％(v/v)的低分子量聚乙二醇。本专利技术的又一方面包括一种治疗哺乳类动物癌症的方法。在此方法中，提供了一种根据以上说明的紫杉烷类储存液。将该储存溶液用适合静脉内给药的稀释剂稀释，制成紫杉烷稀溶液。随后向患者施用能抑制患者癌变生长的药学上可接受数量的该溶液。在优选的实施方案中，此方法被用于治疗卵巢癌或乳癌。本专利技术还包括一种制备用于静脉内给药的紫杉烷类溶液的方法。在该方法中，将上述类型的紫杉烷储存溶液用适合静脉内给药的稀释剂稀释，制成紫杉烷稀溶液。这种紫杉烷稀溶液可以如上所述按照治疗癌症的方法给药。在另一方面，本专利技术包括一种用于向患者传送非极性药物(例如紫杉醇)的药用载体。该载体包含聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯和聚乙氧基化蓖麻油。该单酯和聚乙氧基化蓖麻油的用量有效地使载体毒性比单酯或聚乙氧基化蓖麻油单独使用时降低。在必须使用增溶剂将非极性药物溶于溶液中，而单独使用聚氧乙烯脱水山梨醇单酯或者聚乙氧基化蓖麻油所产生的毒性限制了可以服用的药物数量的情况下，这种载体有用。在一项优选的实施方案中，载体中还另外含有低分子量的聚乙二醇，例如PEG 300。本专利技术还包括一种药物组合物，该组合物含有一种在刚刚提到的那类载体中的非极性药物。下面更全面地叙述这些及其它的目的和特点。专利技术详述I.定义以下所用术语，其意义如下“紫杉烷类”意指任何以下化合物(a)具有紫杉醇6-8-6稠环骨架，包括紫杉醇活性所必需的附加的取代基或键(例如，9-酮基或9-羟基、4，5-氧杂环丁烷环、4-乙酰氧基、以及2-苯甲酰氧基；还参看上面引用的“紫杉醇科学与应用”一书第13章关于紫杉烷结构-活性关系，特别是第339页)，和(b)可抑制微管的解聚。紫杉烷类化合物的实例为紫杉醇(paclitaxel)和紫杉德(“TAXOTERE”)。“聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯”意指一种具有脱水山梨醇核心(1，4-山梨醇环醚)的化合物，其中2，3，5-羟基上各自有一或多个环氧乙烷单体衍生物，并且6-羟基上有一或多个末端为脂肪酸酯基的环氧乙烷单体衍生物。此化合物中，环氧乙烷单体的数目一般在10至50之间，而以10至30为佳。聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯的实例为“TWEEN 80”，亦称为聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯，其中“(20)”是指接在脱水山梨醇核心上的环氧乙烷单体总数为20。“脂肪酸”意指C-16至C-22的羧酸，它可以是完全饱和的脂肪族或可包含一或多个碳-碳双键。脂肪酸的实例包括棕榈酸(C-16)、硬脂酸(C-18)、以及油酸(顺-9-十八烯酸)。“聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯及聚乙氧基化蓖麻油共存，其数量能使溶液的毒性比聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯或聚乙氧基化蓖麻油各自单独使用时观察到的毒性要低”意指此单酯及蓖麻油共存，而且在达到对紫杉烷类化合物相同程度增溶的用量下比较，使用单酯/油组合物比如果只用单酯化合物或只用油化合物代替该组合物时，紫杉烷类储存液(在用于静脉内给药稀释后)的毒性降低。“低分子量聚乙二醇”意指具有200至3000道尔顿(daltons)平均分子量的聚乙二醇(PEG)。“哺乳动物患者”为其传统上的含意，包括例如猫、狗、羊、马，以及特别是人类。II.紫杉烷类储存溶液本专利技术涉及一种改进的组合物和用毒性减小的载体向癌症患者传送高剂量紫杉烷类的方法。本专利技术部分是基于以下发现，即，利用聚氧乙烯山梨醇脂肪酸单酯和聚乙氧基化蓖麻油作为紫杉烷类化合物的增溶剂，可有效地提高紫杉醇的溶解度和稳定性，且具有较低的毒性。本专利技术的储存溶液包含一种医药品级纯度的紫杉烷类化合物，它用聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸单酯和聚乙氧基化蓖麻油以高浓度增溶在乙醇基料中。该紫杉烷类化合物的浓度优选约为2毫克/毫升到约2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：B·阿尔马斯安，W·曹伊，
申请(专利权)人：基因实验室技术有限公司，
类型：发明
国别省市：