放射增敏性紫杉烷及其药物制剂制造技术

一种含有带有至少２个亲电放射增敏性功能基的紫杉烷的化合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的放射增敏性化合物，具体地讲，本专利技术涉及含有放射增敏性部分的取代紫杉烷、其药物制剂以及这种新类型的高效力肿瘤细胞放射增敏剂的使用方法。仅在美国，每年就有50万以上的患者接受放射疗法作为其癌症治疗的一部分。然而，到目前为止，以放射疗法治疗癌症仅取得了有限的成功。因此，可以理解，多年来一直在进行了大量的尝试来发展改善这种放疗技术效果的方法。普遍认为，肿瘤中存在的放射抗性、少氧(低氧的)细胞是构成引起常规癌症放疗局部失败的主要因素。例如Gatenby等Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.14:831-833(1988)报道了对于头和颈部肿瘤，少氧细胞与肿瘤放射敏感性成负相关。其它报告对多种肿瘤证实了这一结论，并认为在肿瘤中存在浓度低达2-3％的少氧细胞就需要两倍于肿瘤对照的放射剂量。已经提出了各种路线来克服低氧问题，包括在高压氧舱中进行放射治疗并用“快中子”或π介子辐射代替X射线。然而，由于多种原因，这些技术还不能完全令人满意，包括常常与所述方法相关的高费用和高难度。涉及放射抗性少氧肿瘤细胞的一个有前途的研究领域是使用“放射增敏”化合物，所述化合物可选择性提高少氧细胞对放射的敏感性。由于绝大部分实体瘤的特征是其细胞为少氧细胞，而大部分正常组织则没有，因此对少氧细胞的这种特异性也是很有价值的。因此用所述化合物进行治疗可提高放射对肿瘤细胞的效果，而放射对健康细胞组织几乎没有影响。已成功地将许多杂环、亲电化合物，特别是带有氧化氮部分的化合物用于放射增敏少氧肿瘤细胞。具体地说，发现硝基咪唑、甲硝唑(metro)和米索硝唑(miso)可使少氧细胞对放射敏感，这样为肿瘤低氧问题的突破性解决开始提供了最佳路线。但是，不幸的是，已证明这两种药物在治疗水平均是高毒性的。还提出了用化疗药物选择性提高肿瘤中放射反应的可能性。除使用化疗药物外，例如已在体外和体内将紫杉酚作为潜在放射增敏剂进行了研究。参见，Tishler et al.,Radiation Oncology Biol.Phys.22:613-617(1992)；Tishler et al.,Cancer Research,52:3495-3497(1992)；Steren et al.,Gynecologic Oncology,48:252-258(1993)；Steren,et al,GynecologicOncology,50:89-93(1993)；Choy et al.,Cancer 71:3774-3778(1993)；Milaset al.,Cancer Research,54:3506-3510(1994)；and Joschko et al.,Proceedings of the American Association for CancerResearch,35:647(1994)。尽管报道的数据表明紫杉酚是一种有效的放射增敏剂，但来自我们实验室的最新数据使我们对报道数据的正确性产生了疑问。在任何情况下，一直需要具有抗肿瘤活性并且是更强的放射增敏剂的化合物，由此可以以较低剂量施用，从而降低毒副作用。因此，本专利技术的目的之一是提供一种新类型的化合物以及含有该化合物的药物制剂，其中所述化合物具有抗肿瘤活性并且是癌症放射疗法的有效的放射增敏剂。本专利技术的另一目的是所述化合物及药物制剂在温血动物放射疗法中的使用方法。概括地讲，本专利技术涉及含有一个或多个亲电部分的紫杉烷。与常规的放射增敏剂相比，这种化合物可以在给定的剂量下提供大大增强的肿瘤放射增敏作用以及对正常身体组织的降低的毒副作用。亲电部分可以通过连接基直接或间接地与紫杉烷的环原子之一或C13侧链的原子之一相连。例如，亲电部分可以与如下结构式的紫杉烷的C2、C4、C7、C9、C10、C14、C3’或C5’碳相连 其中M是铵或金属；R1是氢或羟基；R2是-OT2、-OCOZ2、-OCOOZ2、RSG1或RSG2；R4是-OT4、-OCOZ4、-OCOOZ4、RSG1或RSG2；R7是氢、卤素、-OT7、-OCOZ7、-OCOOZ7、RSG1或RSG2；R9是氢、酮基、-OT9、-OCOZ9、-OCOOZ9、RSG1或RSG2；R10是氢、酮基、-OT10、-OCOZ10、-OCOOZ10、RSG1或RSG2；R7、R9和R10彼此独立的具有α或β立体化学构型；R13是羟基、保护的羟基、酮基、MO-或 R14是氢、羟基、保护的羟基、RSG1或RSG2；T2、T4、T7、T9和T10彼此独立地是氢或羟基保护基；X1是-OX6；X2是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；X3和X4彼此独立地是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或RSG1；X5是-X10、-OX10、-SX10或-NX8X10；X6是氢、烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基或羟基保护基或可以增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基；X8是氢、烃、杂取代的烃、RSG1或RSG2；X10是烃、杂取代的烃、杂芳基、杂取代的杂芳基、RSG1或RSG2；Z2、Z4、Z7、Z9和Z10彼此独立地是烃、杂取代的烃、杂芳基或杂取代的杂芳基；RSG1是亲电部分；RSG2是-L-(RSG1)n；L是连接基，该连接基含有链中有1-30个原子的链，所述原子选自C、O、N、S、Si和P；并且n是大于或等于1的整数。本专利技术还涉及用于放射增敏肿瘤细胞的药物组合物，所述组合物含有放射增敏量的上述紫杉烷或其可药用盐及可药用载体。本专利技术还涉及放射增敏肿瘤细胞的方法。该方法包括向肿瘤细胞施用放射增敏量的上述药物组合物。与此相关的是，还提供用于在温血动物中杀死肿瘤细胞的方法，该方法包括以下步骤向恒温动物施用放射增敏肿瘤细胞有效量上述药物组合物，然后，在经过足以增强肿瘤细胞放射增敏作用的时间间隔后，用能够有效杀死肿瘤细胞的放射剂量照射肿瘤细胞。其它目的和特点将会进一步明显并且会在此后进一步指出。附图概述附图说明图1是说明实施例4.1所进行的研究中，Taxoltere metro、紫杉酚和Taxoltere p-nip对CHO细胞体外化疗活性的曲线。图2是说明实施例4.1所进行的研究中，Taxoltere metro、紫杉酚和Taxoltere p-nip对HCT 116细胞体外化疗活性的曲线。图3是说明实施例4.2所进行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip对CHO细胞的体外化疗放射增敏作用的曲线。图4是说明实施例4.2所进行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip对HCT 116细胞的体外化疗放射增敏作用的曲线。图5是说明实施例4.4所进行的研究中，Taxoltere metro和紫杉酚的体内剂量-效应曲线。图6是说明实施例4.4所进行的研究中，Taxoltere metro和Taxolterep-nip在40％LD50下的体内化疗活性的曲线。图7是说明实施例4.4所进行的研究中，紫杉酚及其类似物对MTG-B乳腺肿瘤的低剂量多次治疗(Q7D×4)的化疗作用曲线。图8是说明实施例4.4所进行的研究中，紫杉酚及其类似物对MTG-B乳腺肿瘤的低剂量多次治疗(Q7D×4)的化疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·霍尔顿，H·纳迪扎德，K·G·霍弗，杨立西，
申请(专利权)人：佛罗里达州立大学，
类型：发明
国别省市：