治疗卵巢癌的方法和组合物技术

本发明专利技术包括治疗卵巢癌患者的方法和组合物。更具体地说，该方法包括在９６小时输液计划中把紫杉烷组合物给药。重要的是，这种给药方法使得副作用降低并减少了多种药物对紫杉烷类抗药的机率。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求了1997年3月27日申请的临时申请60/041,628的优先权。本专利技术涉及治疗人类卵巢癌的方法和组合物。更具体地说，本专利技术涉及使用紫杉烷(taxane)组合物治疗卵巢癌的方法。卵巢癌是女性癌症死亡中第四大最频繁的原因，在美国每年估计有大约13,000人死亡。而且，在发达国家发病率逐渐上升。尽管已有与紊乱的内分泌功能相关的流行病证据，但是肿瘤转移的病因仍不清楚。在未经产的妇女和早绝经的妇女中卵巢癌的发病率较高。对晚期卵巢癌患者来说化疗仍然是主要疗法。在33-65％的患者中烷化剂都诱发反应。这类烷化剂包括但不限定为苯丁酸氮芥、塞替派、环磷酰胺。目前还已知其他试剂也是有效的。其中，顺铂和咔铂被认为是最具活性的单一的细胞毒药物并且反应率似乎与剂量有关。在一项近期包括八十年代对卵巢患者的大多数化疗临床试验的分析后证实以铂为主的治疗剂是最有效的单一试剂。也发现当把以铂为主的疗法与其他试剂结合比单用更有效。顺铂也是首次被证实作为第二线治疗有用的细胞毒毒物，第二线治疗指的是在用烷化剂治疗的第一线治疗后对肿瘤复发患者的治疗。在八十年代后期，人们进行了一些临床试验并导致在卵巢患者中使用了紫杉酚。现在在许多国家已批准把紫杉酚用作第二线治疗并且正估计把紫杉酚作为与顺铂结合作为一种前线治疗。紫杉酚是稳定微管的新抗肿瘤剂，最初是从太平洋短叶紫杉即西方的紫杉树的茎皮中分离出来的。紫杉酚是通过促进异常稳定的微管的形成并且抑制需要有丝分裂和细胞增生的微管网的正常动态组织再生来起作用的。(参见Schiff，P.B.，等(1979)自然277，665；Schiff，P.B.，等(1981)生物化学20，3247)。在紫杉酚存在时，需要聚合的微管蛋白浓度显著下降。微管组配是在无GTP和低温度下出现的，并且所形成的微管对于稀释、钙、冷和抑制药物引起的解聚更稳定。紫杉酚能够可逆性地与聚合的微管蛋白结合，而在紫杉酚存在时其他结合微管蛋白的药物将与微管蛋白结合。紫杉酚能够与多种类型器官的微管系统发生反应。例如，在哺乳动物的细胞中50nM的紫杉酚浓度通常就可引起微管数目的显著增加，并伴随着细胞形状的变化和活性分裂细胞中有丝分裂的中止。(Parness，J.，等，(1982)生物化学生物生理学研究通报105，1082)。由紫杉酚所引起的微管功能紊乱对细胞具有一定影响，这是由于在细胞能动性、分泌和细胞分裂中微管起一定作用。对紫杉酚抗肿瘤生长作用已在使用各种给药计划的几个临床试验中进行了研究。在把紫杉酚给药后已观察到了严重的过敏反应。尽管如此，已证实过敏反应的发病率和严重程度是受紫杉酚输液速度所影响的(Weiss，R B.，等，(1990)临床肿瘤学杂志8，1263)。在Taxol(Bristol Meyers Squibb的紫杉酚产品的商标)的研究中，把400多名卵巢癌患者随机分成两类，(1)在135到175mg/m2之间和(2)在3小时和24小时之间的输液。在该试验中，看到最小程度的脸红者占42％而看到严重过敏反应者仅占1-2％，在频率和程度上不受剂量或顺序的影响。相对于低剂量出现被描述为高热异感症的感觉神经症状(36％)，在175mg/m2剂量更频繁(52％)。在给药后1-2天和持续几天后发作关节痛症状是普遍的(55-65％)并且在高剂量时更频繁。伴随24小时的输液，骨髓抑制(主要是粒细胞缺乏症)频繁出现但不是最普遍的(71％)。只有18％的通过3小时输液接受药物的患者发展成4级粒细胞缺乏症。文件证明仅伴随24小时的输液出现热性中性白细胞减少症。口炎出现率为22-30％并且严重的少于2％。心血管作用几乎很少。仅在1％的循环(2354循环中的26)观察到了症状性的心动过缓(脉搏＜50次/分钟)并且仅在2354次循环中的13次中观察到了低血压。9名患者因为非血液性毒性中断了Taxol的治疗。这些患者中，4名有神经毒性，3名有高过敏性，1名有粘膜炎和1名有自发性肺水肿。在紫杉酚治疗中使用从3小时直到24小时的输液时间降低了毒性和副作用包括对药物过敏反应的发病率。来自这些试验的数据表明可逆性的骨髓抑制是受剂量限制的毒性，伴有在275mg/m2或更高剂量所观察到的显著外周神经病理。其他毒性包括肌痛、粘膜炎和脱发。在1992年12月FDA批准了紫杉酚作为在第一线或随后的化疗失败后卵巢癌的治疗。这次通过是以原始的II期研究和国家癌症研究会同意的请求计划为基础的，其中是紫杉酚在24小时期间给药。更具体地说，对相同的病症在许多国家中已批准了更方便的3小时方案。现已报导了紫杉酚在乳腺癌治疗中的研究。在单一药剂的试验中，现已发现反应率与剂量相关，相对于伴有G-CSF的250mg/m2的剂量有36-71％的反应率，在135到175g/m2的剂量有13-37％的反应率。现已报导在600名患者的试验中使用紫杉酚(135mg/m2)结合顺铂(75mg/m2)有最高的反应率。在一次欧洲-加拿大多重研究试验的卵巢癌患者中，把407名患者随机分成两个剂量水平(135mg/m2或175mg/m2)的一组，每三周给药，采用3小时或者24小时方案。参见Eisenhauer，E.A.等“紫杉酚在复发卵巢癌中的欧洲-加拿大随机试验高剂量对低剂量和长期对短期输液”临床肿瘤学杂志1994.122654-66。反应率在175mg/m2剂量(20％)比在135mg/m2剂量(15％)时高，但差异在统计学上不显著。在接受高剂量的患者中肿瘤发展的时间显著延长(19周对14周)。在不同小组中患者总存活占死亡大约25％是相似的。这样试验得出结论为较短(3小时)的输液与24小时的输液几乎是一样有效的，但更安全并更方便。象其他化疗剂一样紫杉酚已在肿瘤细胞中出现抗药性。肿瘤细胞的抗药性是对化疗剂的共同反应。在体外已经区分出对紫杉酚抗药性的两种机理。在一个细胞类型中，抗药性是由于药物的流出引起的，药物流出导致引起药物流出增加的膜P-糖蛋白含量的升高。见(Gupta，R.S.(1985)癌症治疗报导69，515)。这些细胞也对长春花属的生物碱、阿霉素和其他天然产物有抗药性，并且抗药性用钙通道阻断剂如维拉帕米可逆转(Racker，E.，等(1986)癌症治疗报导70，275)。在其他紫杉酚抗药性细胞中发现的抗药机理包括α-或β-微管蛋白亚单位中的突变(Schiber，M.J.，等(1986)细胞生物杂志102，1522)。试验证据表明紫杉酚的细胞毒性是依赖于给药方案并且高度取决于暴露的时间。这样估计随着输液的延长抗肿瘤作用和骨髓抑制会增强。延长一些天然药剂包括紫杉酚药物的暴露时间也可以部分性地克服与mdr-1基因相关的对多种药物的抗药性。紫杉酚24小时连续暴露比3小时暴露的MCF7细胞抗药性低4.4倍。参见Lai，G.M.等“在人结肠癌细胞系中P-糖蛋白表达和对阿霉素方案依赖性”癌症国际杂志(1991)49696-703。以体外数据为基础，在抗阿霉素或米托蒽醌乳腺癌患者中完成了96小时方案的I/II期临床试验。参见Wilson，W.H.等“紫杉酚在抗阿霉素或抗米托蒽醌乳腺癌中96小时输液的I/II期试验”临床肿瘤杂志(1994)121621-1629。在试验的II期部分，乳腺癌患者在96小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗卵巢癌患者的方法，它包括在９６小时期间以连续给药方式给卵巢癌患者静脉输入含有紫杉烷的组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KL密廷格，
申请(专利权)人：巴克诺顿药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]