用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法技术

本发明专利技术提供苯并噻吩区域选择性烷基化方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学方法，更具体地，本专利技术涉及一种用于制备2-(4-羟基苯基)-3-苯并噻吩化合物。已知非注册商品名化学名为雷洛昔芬的化合物6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-苯并噻吩是可作为已知的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的化合物中的重要一员，该化合物已经在US4,418,068中公开。按照本专利技术方法制备的一些化合物包括雷洛昔芬最先在US4,133,814中有记载。该专利讲述使用苯甲酰甲基、卤代苯甲酰甲基和烷基作为酚羟基的保护基。用吡啶盐酸盐处理酚醚可以除去这些烷基保护基。US4,358,359中描述的方法使用了其它的保护基(例如乙酰基、取代的乙酰基、苯甲酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基)来制备6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-苯并噻吩。该专利还讲述在受保护的2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并噻吩发生酰基化时使用经典的Friedel-Crafts催化剂，包括金属卤化物如氯化铝、溴化铝、氯化锌、三氟化硼、三溴化硼、四氯化钛、四溴化钛、氯化锡、溴化锡、三氯化铋和氯化铁。酰基化后，一般在碱性条件下除去保护基团。US5,470,854中描述的方法讲述使用甲基保护基，该保护基可以在特定的酰化反应催化剂催化的Friedel-Crafts酰基化进行的同时以一釜法解离。该专利讲述卤化硼例如三氯化硼和三溴化硼在Friedel-Crafts酰基化作用中特别有用，并且可用于消去芳基甲基醚。本专利技术提供一种制备式VI的化合物的方法 其中R1和R2各自独立地代表C1-C4烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基环，而n为2或3。该方法包括使式IV的化合物 与式V的化合物在一种合适的碱中反应 其中Y是氯或4-甲基苯磺酰氧基，而R1和R2及n如上所定义。在描述这里的化学式时所用的术语具有通常的意义，例如术语“C1-C4烷基”是指直链或带支链的1-4个碳原子的碳链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基和异丁基，而术语“烷基”除了包括“C1-C4烷基”所定义的基团外，还包括诸如戊基、异戊基、己基、异己基等的基团。术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。术语“低级醇”是指C1-C4醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、并丙醇、丁醇、正丁醇、异丁醇等。缩写“Tos”是指4-甲基苯磺酰基。术语“氯化剂”包括这样的试剂如亚硫酰氯、氯分子、N-氯代丁二酰亚胺、苯亚硒酰氯/氯化铝等。术语“羟基保护基”是指T.H.Greene等人著，JohnWiley & Sons，New York于1991出版的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd Edition的第二章中所描述的那种有机化学领域技术人员所熟悉的基团。这种基团例如包括醚基，包括甲醚基和取代的甲醚基如甲醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、叔丁硫基甲基醚、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、对甲氧基苯甲氧基甲基醚和叔丁氧基甲基醚；取代的乙醚基，例如乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基)乙基醚、2，2，2-三氯乙氧基甲基醚和2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚；苯醚和取代的苯醚基，例如苯醚、对氯苯醚、对甲氧基苯醚和2，4-二硝基苯醚；苄醚和取代的苄醚基，例如苄醚、对甲氧基苄醚、邻硝基苄醚和2，6-二氯代苄醚；和烷基甲硅烷基醚基，例如三甲基-、三乙基-和三异丙基甲硅烷基醚、混合的烷基甲硅烷基醚基，例如二甲基异丙基甲硅烷基醚和二乙基异丙基甲硅烷基醚；和酯保护基例如甲酸酯、苄基甲酸酯、一-、二-和三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯和对氯苯氧基乙酸酯等。本专利技术中所包括的优选的保护基是甲基，例如其中R是甲基。用一种上述的基团保护羟基的方法或者Greene等人在教科书中提供的方法以及消去或除去保护基的方法在教科书和其中引用的参考文献中作了讨论，而且是本领域技术人员所熟知的。术语“酰基活化基团”是指能促进羰基亲核加成反应的羰基的取代基。合适的活化取代基是对羰基有净的吸电子效应的基团。典型的吸电子基团包括与羰基结合形成酯或酰胺的基团。这样的基团包括羟基苯并三唑、咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳酰二亚胺、N-羟基-N-甲氧基胺等。术语酰基活化基团还包括与羰基结合能形成酸酐的基团，这样的基团包括小分子羧酸例如乙酸、甲酸、磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。另外，与羰基连接的卤素也活化羰基的亲核加成。合适的卤素包括氯、溴或碘。术语“路易斯酸催化剂”是指包含金属卤化物例如溴化铝、氯化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化钛、四溴化钛、氯化锡、溴化锡、三氯化铋和氯化铁。“净”反应是指反应物之一也用作溶剂的反应。术语“动力学碱”是指能使酸性底物发生不可逆脱质子化的碱，例如烷基金属(如丁基锂或乙基溴化镁)、金属氨基化物(如二异丙基氨基锂)或金属氢化物(如氢化钠、氢化锂)。在流程1中描述了本专利技术的总体方法包括反应原料的制备，其中R在每种情况下独立地为羟基保护基，X为酰基活化基，而n，R1，R2和Y如前面所述。流程1 式I的化合物可以用式II的化合物酰基化，例如可以在路易斯酸催化剂的存在下把式I的化合物溶解于一种合适的溶剂中，然后加入式II的化合物。合适的溶剂包括氯代的烷烃溶剂，例如氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、芳香烃溶剂(例如苯和氯苯)、烃溶剂(例如石油醚、己烷及其混合物)等。二氯甲烷是典型的优选溶剂。合适的路易斯酸催化剂为如前面所述的那些或者如Olah在IntersciencePublishing Co.，New York，1963出版的“Friedel-Crafts andRelated Reactions”中所述的那些。氯化铝或三氯化硼是优选的路易斯酸催化剂。典型地使用过量的摩尔量路易斯酸催化剂。例如相对于式I化合物，一般过量1.5-2.5摩尔，优选过量2.0摩尔。式II化合物的典型摩尔使用量为稍微过量。例如，相对于式I化合物，使用量一般过量1.01-1.25摩尔，优选过量1.1摩尔。反应优选在大约室温下进行大约1小时。当使用三氯化硼或三溴化硼作为路易斯酸催化剂时，在酰基化步骤中，式III化合物的苯并噻吩环3位上的羟基保护基不被除去。在整个过程中2和6位上的羟基保护基的去掉不是很重要，因为在下一步中将特意地去掉所有的保护基。通过在一种合适的溶剂中用吡啶盐酸盐处理式III的化合物可以得到式IV的化合物。一般并且优选地，在吡啶盐酸盐中进行净反应。典型地，使用相当过量的吡啶盐酸盐，例如相对于式III的化合物，一般过量15-30摩尔，优选过量20摩尔。反应优选在大约185℃下进行大约1.5小时。通过在一种合适的碱的存在下把式IV化合物溶解或悬浮于一种合适的极性溶剂中，然后加入式V化合物，可以得到式VI的化合物。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺、低级醇、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮及其混合物等。二甲基亚砜是优选的溶剂。合适的碱包括非动力学碱例如碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物(例如氢氧化钠、碳酸氢钾或氢氧化钠)和动力学碱例如烷基锂(例如正丁基锂)或氢化钠。动力学碱特别是氢化钠是优选的碱。碱的典型用量为稍微摩尔过量，例如相对于式IV化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供一种制备式Ⅵ的化合物的方法：＊＊＊ Ⅵ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基或１－ 六亚甲基亚氨基环，而ｎ为２或３；该方法包括使式Ⅳ的化合物＊＊＊ Ⅳ与式Ⅴ的化合物在一种合适的碱中反应Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊ Ⅴ其中Ｙ是氯或４－甲基苯磺酰氧基，而Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］及ｎ如上所定义。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM麦吉尔三世，RS米勒，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]