含有紫杉烷的口服药物组合物以及使用其的治疗方法技术

用于对哺乳动物受治疗者口服给药的药物组合物，它包括紫杉烷或紫杉烷衍生物（例如紫杉醇或脱乙紫杉醇）作为活性成分和包含至少３０重量％的用于紫杉烷的载体的赋形剂，所述载体具有至少约为１０的ＨＬＢ值。该组合物还可包含０－７０％的降低粘度的共加溶剂。该组合物可以加入到常规口服药物剂型中，或者可以制成两部分药物的形式，其中第一部分包括配制在增溶赋形剂中的紫杉烷，第二部分包含用于紫杉烷的载体以促进口服吸收。还公开了使用这些新颖组合物治疗能对紫杉烷产生应答的疾病状况的方法，因此这些组合物可以单独给药或者与口服生物利用度增强剂联合给药。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术涉及用于对病人口服给药紫杉醇和相关紫杉烷类的组合物，以及使用这类组合物的治疗方法。2.在先技术的描述许多有价值的药理活性化合物不能通过口服途径有效地对病人给药，因为它们被从胃肠道较早或不一致地系统吸收了。因此，这些药剂一般经由静脉注射途径给药，需要医师或其他保健专业人员的介入，会使病人感到非常不适并有局部创伤的可能，在某些IV输液的情况下甚至需要住院用手术途径给药。当对人类口服给药时通常不具有生物利用度的一类重要的细胞毒性药剂是紫杉烷类，包括紫杉醇、其衍生物和类似物。紫杉醇(目前由Bristol-Meyers Squibb Oncology Division以TAXOL上市销售)是从太平洋紫杉树(短叶红豆杉Taxus brevifolia)分离出的一种天然二萜产物。它是萜烯的紫杉烷家族的成员。它于1971年首次由Wani等分离(《美国化学会会志》932325，1971)，Wani等利用化学和X射线结晶法描绘了其结构。有关其活性的一个机理涉及紫杉醇结合微管蛋白并由此抑制癌细胞生长的能力。Schiff等，《美国国家科学院院报》771561-1565(1980)；Schiff等，《自然》277665-667(1979)；Kumar，《生物化学杂志》25610435-10441(1981)。紫杉醇已在美国被批准在临床上用于治疗顽固性卵巢癌(Markman等，《耶鲁生物学与医学杂志》64583，1991；McGuire等，《内科学纪事》111273，1989)。它对若干种类型的肿瘤包括乳腺肿瘤的化学治疗是有效的(Holmes等，《国立癌症研究所杂志》831797，1991)，也已被批准用于治疗乳腺癌。它还是可能的用于治疗皮肤肿瘤(Einzig等，《美国临床肿瘤学会会志》2046)、肺癌和头颈部癌(Forastire等，Sem.Oncol.，2056，1990)的治疗剂。该化合物还显示出可用于治疗多囊性肾病(Woo等，《自然》368750，1994)和疟疾的潜力。紫杉醇仅微溶于水，这在开发用于抗癌剂化学疗法的适宜的可注射和输注制剂时造成了主要的问题。现已利用CREMOPHOR ELTM(聚乙氧基化蓖麻油)作为药物载体开发出了用于IV输注的一些紫杉醇制剂，因为紫杉醇是水不溶性的。例如，在NCI的支持下用于临床试验的紫杉醇已用50％CREMOPHOR ELTM和50％无水醇进行配制。但是，当CREMOPHOR ELTM静脉给药时，它本身是有毒的，且使狗产生了血管舒张、用力呼吸、昏睡、低血压和死亡。另外据信它至少部分地应对在紫杉醇给药过程中观察到的变应性反应负责，尽管有一些证据表明甚至在没有Cremophor的情况下紫杉醇本身也可能诱导急性反应。在增加紫杉醇的溶解性和开发更安全的临床制剂的尝试中，进行的研究已涉及合成在2’和/或7位上被将会增强水溶性的基团衍生化的紫杉醇类似物。这些努力已生产出了比母体化合物更具水溶性且随活化而显示出细胞毒性的药物前体化合物。一组重要的这类药物前体包括紫杉醇和脱乙紫杉醇(docetaxel)的2’-鎓盐，特别是2’-甲基吡啶鎓甲磺酸(2’-MPM)盐。紫杉醇口服给药时吸收很不充分(小于1％)；参见Eiseman等，有关紫杉醇和紫杉属植物的第二届NCI研讨会(1992年9月)；Suffness等，载于《紫杉醇科学与应用》(CRC Press 1995)。Eiseman等指出紫杉醇口服给药的生物利用度为0％，而Suffness等报道说用紫杉醇口服给药似乎不太可能，因为口服给药到160mg/kg/天的量也未见到有抗肿瘤活性的迹象。出于这个原因，在现有技术中以及确定地在治疗能对紫杉醇产生应答的疾病过程中一直未对病人口服给药紫杉醇。脱乙紫杉醇(N-脱苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-10-脱乙酰紫杉醇)已可以胃肠外制剂形式作为TAXOTERE(Rhone-Poulenc-RorerS.A.)从商业上购得用于治疗乳腺癌。迄今为止，科技文献中没有关于脱乙紫杉醇被动物或病人口服吸收的记载。据推测，在某些情况下，药物诸如紫杉醇口服给药后的生物利用度低或没有生物利用度是一种多种药物转运蛋白膜结合P糖蛋白的活性的结果，其通过从细胞中挤出生物异源物质而起能量依赖性转运或溢出泵的作用，使得药物的细胞内蓄积减少。在分泌内皮的正常组织中，诸如在胆系衬层、肾中近侧小管的刷状缘和肠的腔表面中，以及在衬在血脑屏障、胎盘和睾丸中的血管内皮细胞中，都已确定有这种P糖蛋白。据信P糖蛋白溢出泵会阻止某些药物化合物从小肠的粘膜细胞横向转运，并因此阻止其被吸收到全身性循环中。有许多已知的非细胞毒性药剂已显示能抑制P糖蛋白，包括环孢菌素A(也叫做cyclosporine)、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪，以及其他。这些研究中有许多是致力于使通过静脉注射给药的细胞毒性药物在肿瘤细胞内达到更大的蓄积。事实上，已进行了临床试验来研究环孢菌素A对紫杉醇(Fisher等，《美国临床肿瘤学会会志》13143，1994)；阿霉素(Bartlett等，《临床肿瘤学杂志》12835-842，1994)；和依托泊苷(Lum等，《临床肿瘤学杂志》101635-42，1992)的药动学和毒性的作用，上述这三种药物都是已知会使受治疗者产生多种药物耐药性(MDR)的抗癌剂。这些试验显示，在接受抗癌药之前或与其一起接受静脉注射环孢菌素A的病人具有较高的这些药物的血液浓度，推测是通过减少体内清除率达到的，同时还在实质上较低的剂量水平下显示了预期的毒力。这些发现似乎表明，伴同给药环孢菌素A可抑制P糖蛋白的MDR作用，使得治疗剂达到更大的细胞内蓄积。至于有关P糖蛋白抑制剂的临床应用的药理学含义的一般讨论，参见Lum等，《药物抗性与临床肿瘤和血液学》(Drug Resist.Clin.Onc.Hemat.)，9319-336(1995)；Schinkel等，《欧洲癌症杂志》31A1295-1298(1995)。在上述有关用环孢菌素A来增加药剂的血液浓度的研究中，活性抗肿瘤剂和环孢菌素A都是通过静脉注射给药的。在这些出版物中没有提示环孢菌素A可以口服给药以实质上增加口服给药的抗癌药和本身不能从肠良好吸收的其他药剂的生物利用度，同时还不会产生很大的毒副作用。已公开的研究中没有一项提供了任何用于实现将生物利用度差的药物诸如紫杉醇有效地对人口服给药的方案，例如显示了对于促进每种靶药物或某类靶药物的口服吸收来说是最合适的具体靶药物和生物利用度增强剂的各自的剂量范围和给药的时间选择的方案。在已公开的PCT申请WO95/20980(1995年8月10日公开)中，Benet等公开了一种用于增加口服给药的疏水性药物化合物的生物利用度的方法。该方法包括在将这类化合物对病人口服给药的同时并行地给予生物增强剂，所述生物增强剂包含细胞色素P450 3A酶的抑制剂或P糖蛋白介导的膜转运的抑制剂。然而，Benet等事实上既没有提供用于确定生物利用度增强剂将提高特定“靶”药物化合物的利用度的方式，也没有指示增强剂或靶药物给药的具体剂量、程序或方案。事实上，尽管Benet等的申请中列出了几十种可能的增强剂(P450 3A抑制剂)和靶药物(P450 3A底物)，但在申本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于对哺乳动物受治疗者口服给药的药物组合物，它包含：ａ）紫杉烷或紫杉烷衍生物作为活性成分；ｂ）包含至少３０重量％的用于紫杉烷的载体的赋形剂，所述载体具有至少约为１０的ＨＬＢ值。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：JC古提莱兹罗卡，JL卡卡斯，S塞里姆，R泰斯特曼，JM鲁特莱治，
申请(专利权)人：巴克诺顿药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]